6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112094229A(43)申请公布日2020.12.18(21)申请号202011083176.X(22)申请日2020.10.12(71)申请人苏州康润医药有限公司地址215000江苏省苏州市吴江经济开发区科技创业园综合楼(72)发明人晋浩文徐卫良徐炜政(74)专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人尹红红(51)Int.Cl.C07D217/02(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法(57)摘要本发明公开了一种6‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑醇的合成方法，其以对三氟甲基苯乙胺为原料，与TFAA经过氨基保护、关环、水解、溴代、脱溴插烯和脱氢芳构化得到7‑三氟甲基异喹啉，和NBS进行5位溴代生成5‑溴‑7‑三氟甲基异喹啉，与甲醇钠进行甲氧基化和脱甲基得到6‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑醇。本发明合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。CN112094229ACN112094229A权利要求书1/2页1.6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：（1）2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺的合成以三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生缩合反应，合成2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺；（2）2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮的合成以步骤（1）合成的2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛为原料，浓硫酸和醋酸的混合溶液为溶剂，发生关环反应，合成2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮；（3）6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉的合成步骤（2）合成的2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮在碳酸钾水溶液中发生酰胺的水解反应，合成6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉；（4）6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉的合成以步骤（3）合成的6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉和N-溴代丁二酰亚胺为原料发生溴代反应，然后再在30%氢氧化钠水溶液中发生脱溴烯化反应，生成6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉；（5）6-三氟甲基异喹啉的合成步骤（4）合成的6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉与活性二氧化锰发生氧化脱氢芳构化，生成6-三氟甲基异喹啉；（6）5-溴-6-三氟甲基异喹啉的合成步骤（5）合成的6-三氟甲基异喹啉与N-溴代丁二酰亚胺在浓硫酸溶液中发生5位选择性溴代，生成5-溴-6-三氟甲基异喹啉；（7）5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉的合成步骤（6）合成的5-溴-6-三氟甲基异喹啉与甲醇钠发生甲氧基化反应，生成5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉；（8）6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇的合成步骤（7）合成的5-甲氧基-6-三氟甲基异喹啉与三溴化硼发生脱甲基反应，生成6-（三氟甲基）异喹啉-5-醇。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）的具体合成步骤如下所示：在三口瓶中分别加入DCM、化合物间三氟甲基苯乙胺和TEA，将混合液冷却到5℃，缓慢滴加TFAA，控制温度在10℃以下，滴加完毕，将混合液缓慢升至常温并搅拌反应，待反应结束后，反应液加入10%盐酸溶液搅拌均匀，混合液分离，有机相再加入10%氢氧化钠溶液进行洗涤，浓缩，制得2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）的具体合成步骤如下所示：在三口瓶中加入浓硫酸，再缓慢加入乙酸进行混合，待混合液温度降至15℃以下，分别加入化合物2,2,2-三氟-N-（3-三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛，常温搅拌反应；待反应完全后，加入500mL冰水，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，有机相中倒入饱和碳酸钠水溶液搅拌均匀，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，柱层析分离得到2,2,2-三氟-1-[6-（三2CN112094229A权利要求书2/2页氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）的具体合成步骤如下所示：在三口瓶中加入乙醇，同时加入2,2,2-三氟-1-[6-（三氟甲基）-3,4-二氢异喹啉-2（1H）-基]乙烷-1-酮和碳酸钾水溶液，反应体系加热至回流并搅拌反应；待反应结束后，将乙醇旋转蒸发，水相用DCM萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干，得到6-（三氟甲基）-1-四氢异喹啉。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于