7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112457245A(43)申请公布日2021.03.09(21)申请号202011252996.7(22)申请日2020.11.11(71)申请人苏州康润医药有限公司地址215000江苏省苏州市吴江经济开发区科技创业园综合楼(72)发明人晋浩文徐卫良徐炜政(74)专利代理机构南京经纬专利商标代理有限公司32200代理人尹红红(51)Int.Cl.C07D217/02(2006.01)权利要求书2页说明书5页附图1页(54)发明名称7-（三氟甲基）异喹啉-5-胺的合成方法(57)摘要本发明公开了一种7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成方法，以对三氟甲基苯乙胺原料与TFAA经过氨基保护，关环，水解，溴代，脱溴插烯，脱氢芳构化得到7‑三氟甲基异喹啉，和NBS进行5位溴代得到5‑溴‑7‑三氟甲基异喹啉，与NH2Boc进行钯催化偶联和水解得到7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺。本发明为7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成提供了新的合成路线，本发明以对三氟甲基苯乙胺为原料，合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。CN112457245ACN112457245A权利要求书1/2页1.7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步：2,2,2‑三氟‑N‑（4‑三氟甲基）苯乙酰胺的合成以对三氟甲基苯乙胺与三氟乙酸酐为原料发生缩合反应，合成2,2,2‑三氟‑N‑（4‑三氟甲基）苯乙酰胺；第二步：2,2,2‑三氟‑1‑[7‑（三氟甲基）‑3,4‑二氢异喹啉‑2（1H）‑基]乙烷‑1‑酮的合成以浓硫酸和醋酸的混合溶液作为反应溶剂，以第一步合成的2,2,2‑三氟‑N‑（4‑三氟甲基）苯乙酰胺和多聚甲醛为原料发生关环反应，合成2,2,2‑三氟‑1‑[7‑（三氟甲基）‑3,4‑二氢异喹啉‑2（1H）‑基]乙烷‑1‑酮；第三步：7‑（三氟甲基）‑1‑四氢异喹啉的合成2,2,2‑三氟‑1‑[7‑（三氟甲基）‑3,4‑二氢异喹啉‑2（1H）‑基]乙烷‑1‑酮在乙醇和碳酸钾水溶液中发生酰胺的水解反应，得到7‑（三氟甲基）‑1‑四氢异喹啉；第四步：7‑（三氟甲基）‑3,4‑二氢异喹啉的合成7‑（三氟甲基）‑1‑四氢异喹啉与N‑溴代丁二酰亚胺发生溴代反应，待反应体系温度缓慢恢复至室温，加入30%NaOH溶液继续反应，得到7‑（三氟甲基）‑3,4‑二氢异喹啉；第五步：7‑三氟甲基异喹啉的合成以二氧化锰作为氧化剂，7‑（三氟甲基）‑3,4‑二氢异喹啉发生氧化脱氢芳构化，得到7‑三氟甲基异喹啉；第六步：5‑溴‑7‑三氟甲基异喹啉的合成以浓硫酸作为反应溶剂，7‑三氟甲基异喹啉与N‑溴代丁二酰亚胺发生5位选择性溴代，得到5‑溴‑7‑三氟甲基异喹啉；第七步：叔丁基（7‑三氟甲基）异喹啉‑5‑氨基甲酸酯的合成5‑溴‑7‑三氟甲基异喹啉与NH2Boc发生钯催化偶联，得到叔丁基（7‑三氟甲基）异喹啉‑5‑氨基甲酸酯；第八步：7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成在浓盐酸和甲醇混合溶液中，叔丁基（7‑三氟甲基）异喹啉‑5‑氨基甲酸酯发生水解反应，得到7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺。2.根据权利要求1所述的7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成方法，其特征在于，第一步反应结束后，向反应液中加入10%盐酸溶液搅拌均匀，分离有机相，用10%碳酸钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得到2,2,2‑三氟‑N‑（4‑三氟甲基）苯乙酰胺。3.根据权利要求1所述的7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成方法，其特征在于，第二步反应结束后，向反应液中加入冰水，再用乙酸乙酯进行多次萃取，合并有机相，有机相中倒入饱和碳酸钠水溶液搅拌均匀，分离有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到2,2,2‑三氟‑1‑[7‑（三氟甲基）‑3,4‑二氢异喹啉‑2（1H）‑基]乙烷‑1‑酮。4.根据权利要求1所述的7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成方法，其特征在于，第三步反应结束后，将乙醇蒸发去除，水相用DCM萃取多次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到7‑（三氟甲基）‑1‑四氢异喹啉。5.根据权利要求1所述的7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成方法，其特征在于，第四步反应结束后，分离混合液，用10%盐酸萃取有机相；水相用饱和碳酸钠水溶液调至pH=7‑9，DCM萃取水相，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，烘干，得到7‑（三氟甲基）‑3,4‑二氢异喹2CN112457245A权利要求书2/2页啉。6.根据权利要求1所述的7‑（三氟甲基）异喹啉‑5‑胺的合成方法，其特征在于，第五步反应结束后，硅藻土抽滤反应液，乙酸乙酯淋洗滤饼，浓缩有机相，将