一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112279883A(43)申请公布日2021.01.29(21)申请号202011173777.X(22)申请日2020.10.28(71)申请人籍建亚地址474150河南省南阳市邓州市桑庄镇桑庄村桑庄67号(72)发明人籍建亚(51)Int.Cl.C07J63/00(2006.01)A61K31/58(2006.01)A61P35/00(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图1页(54)发明名称一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物及其制备方法(57)摘要本发明公开了一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物及其制备方法，包括：将熊果酸溶解在有机溶剂中，经过酰化、酚酯化，获得结构新颖的熊果酸衍生物，引入的喹唑啉基团增加了熊果酸衍生物的水溶性，改善了熊果酸衍生物的生物利用度；病理实验表明，熊果酸衍生物对卵巢癌细胞(A2780)、人胃癌细胞(SGC‑7901)及人肝癌细胞(HepG2)具有显著的抑制活性；本发明提供的制备方法简单、原料易得、收率高、操作条件温和，可方便地制备出熊果酸衍生物，适合于工业化生产。CN112279883ACN112279883A权利要求书1/1页1.一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物，其特征在于，所述的衍生物具有式(I)分子结构：2.根据权利要求1所述的抗肿瘤活性熊果酸衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将熊果酸溶解在有机溶剂A中，在低温状态下缓慢加入氯化亚砜，滴加速度以控制反应体系的温度不超过0℃为准，加入2～3滴DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，调节反应温度为35～45℃，回流，反应结束，去除多余的氯化亚砜；(2)将步骤(1)产物溶解在有机溶剂B中，加入2-甲基-8-羟基-4-喹唑啉酮，在室温下回流反应，反应结束，依次加入5％的盐酸、蒸馏水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相1～3h，产物经硅胶柱层析分离，收集洗脱液，旋转蒸发除去石油醚和二氯甲烷，固体干燥得熊果酸衍生物；步骤(1)中，所述有机溶剂A为乙醚、四氢呋喃或二氯甲烷；所述熊果酸与氯化亚砜的投料摩尔比为1:5～10；步骤(2)中，所述有机溶剂B为二氯甲烷、氯仿、苯或甲苯；所述硅胶柱层析柱的填充剂为200～400目的硅胶；所述硅胶柱层析中的洗脱液为石油醚和二氯甲烷的混合液，两者的体积比为3：1～10:1。3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将熊果酸溶解在四氢呋喃中，在低温状态下缓慢加入氯化亚砜，滴加速度以控制反应体系的温度不超过0℃为准，加入2～3滴DMF(N，N-二甲基甲酰胺)，调节反应温度为40～45℃，回流，反应结束，去除多余的氯化亚砜；(2)将步骤(1)产物溶解在二氯甲烷中，加入2-甲基-8-羟基-4-喹唑啉酮，在室温下回流反应，反应结束，依次加入5％的盐酸、蒸馏水、饱和食盐水洗涤有机相，无水硫酸钠干燥有机相3h，产物用200～300目硅胶拌样，样品过硅胶柱层析分离(洗脱剂：V石油醚：V二氯甲烷＝3:1)，收集洗脱液，旋转蒸发除去石油醚和二氯甲烷，固体干燥得熊果酸衍生物。2CN112279883A说明书1/4页一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物及其制备方法技术领域[0001]本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物及其制备方法。背景技术[0002]恶性肿瘤是当今社会威胁人类的身体健康威胁最严重的疾病，它是100多种相关疾病的统称，其具有早起转移、晚期难治、预后差、易产生耐药性等特点。目前对早期或较早期实体肿瘤来说，手术切除仍然是首选的治疗方法，再辅助放、化疗等方法控制癌细胞扩散。但术后复发，放、化疗所带来的巨大的毒副作用使患者痛不欲生。为了减少患者的痛苦，延长患者生命，提高患者生活质量，人们一直在寻找高效低毒的抗肿瘤药物，尽管现有的抗肿瘤药物可以治疗并治愈部分实体瘤，但这类药物存在治疗周期长、毒副作用大、易产生耐药性等缺陷，部分抗肿瘤药物价格昂贵。因此，寻找高效、低毒、经济适用的抗肿瘤药物成为当务之急。[0003]现有的药理研究和临床研究表明，天然植物的提取物在治疗肿瘤疾病方面表现出了显著的优势，与常规的药物相比，其毒副作用小，见效快。熊果酸又名乌苏酸或乌索酸，属于三萜类化合物，广泛存在于中草药、食物等中，具有较好的抗癌活性，其抗癌主要表现在抗突变、抑制癌细胞启动、可直接杀伤癌细胞，具有肿瘤逆转作用及诱导癌细胞凋亡，从而抑制癌变形成。作为传统的中药，虽然熊果酸在抗肿瘤方面具有很好的优势，但由于熊果酸不溶于水，不能将其制备成液体制剂，致使熊果酸的药理活性无法得到充分利用。发明内容[0004]本发明提供了一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物，其具有式(I)分子结构：[0005][0006]本发明的另一个目的在于提供一种抗肿瘤活性熊果酸衍生物