一种氟比洛芬的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112341352A(43)申请公布日2021.02.09(21)申请号202011268683.0C07C227/20(2006.01)(22)申请日2020.11.13C07C229/42(2006.01)C07C51/377(2006.01)(71)申请人浙江东亚药业股份有限公司C07C57/58(2006.01)地址317100浙江省台州市三门县浦坝港C07D319/06(2006.01)镇沿海工业城(72)发明人池骋张道明王佃龙刚丽霞池正明(74)专利代理机构台州市方信知识产权代理有限公司33263代理人公孙鸿健(51)Int.Cl.C07C231/12(2006.01)C07C233/33(2006.01)C07C233/25(2006.01)C07C233/49(2006.01)权利要求书4页说明书16页(54)发明名称一种氟比洛芬的制备方法(57)摘要本发明涉及一种氟比洛芬的制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决现有的路线安全性差和收率低的问题，提供一种氟比洛芬的制备方法，包括路易斯酸作用下，将邻氟苯胺或N取代邻氟苯胺和2‑卤代丙酰卤进行酰基化反应，得到中间体式Ⅱ化合物；缩酮催化剂作用下，将式Ⅱ化合物与羰基保护试剂进行缩酮反应得到缩酮物；在酸性催化剂存在下，使缩酮物进行重排反应得到式Ⅳ化合物；在酸性或碱性条件下，再进行水解反应得到式Ⅴ化合物；在重氮化催化剂和相转移催化剂作用下，在酸条件下将式Ⅴ化合物、苯与亚硝酸盐混合进行重氮化反应，重氮化反应结束后，进行水解反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物氟比洛芬。具有反应安全性和收率高的效果。CN112341352ACN112341352A权利要求书1/4页1.一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：A、在路易斯酸的作用下，将邻氟苯胺或N取代邻氟苯胺和2-卤代丙酰卤进行酰基化反应，得到相应的中间体式Ⅱ化合物；所述N取代邻氟苯胺选自邻氟乙酰苯胺、邻氟苯胺、邻氟硝基苯、Boc-邻氟苯胺或邻氟丙酰苯胺；上述式Ⅱ中，R1选自乙酰基、丙酰基、H或Boc基；所述X为2-卤代丙酰卤中对应的卤素；B、在缩酮催化剂的作用下，将式Ⅱ化合物与羰基保护试剂进行缩酮反应得到缩酮物式Ⅲ化合物；上述式Ⅲ化合物中的R选自甲基、乙基或NPG；C、在酸性催化剂存在下，加热条件下，使缩酮物式Ⅲ化合物进行重排反应得到相应的式Ⅳ化合物；D、在酸性或碱性条件下，使式Ⅳ化合物进行水解反应，得到式Ⅴ化合物；E、在重氮化催化剂和相转移催化剂的作用下，在酸存在的条件下将式Ⅴ化合物、苯与2CN112341352A权利要求书2/4页亚硝酸盐混合进行重氮化反应，重氮化反应结束后，进行水解反应，得到相应的产物式Ⅰ化合物氟比洛芬；2.根据权利要求1所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤A中所述卤代丙酰卤选自2-氯代丙酰氯、2-溴代丙酰溴、2-溴代丙酰氯或2-氯代丙酰溴。3.根据权利要求1所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤A中所述路易斯酸选自三氯化铝、氯化锌、三氯化铁、三氟化硼乙腈和三氟化硼乙醚中的一种或几种；优选所述酰基化反应的温度为50℃～60℃。4.根据权利要求1所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤B中所述羰基保护试剂选自原甲酸三甲酯、原甲酸三乙酯、新戊二醇或乙二醇。5.根据权利要求1所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤B中所述缩酮催化剂选自对甲苯磺酸或一水对甲苯磺酸。6.根据权利要求1-5任意一项所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤E中所述相转移催化剂选自四丁基氯化铵、四丁基溴化铵、苄基三甲基氯化铵、苄基三乙基氯化铵、聚乙二醇200和聚乙二醇400中的一种或几种。7.根据权利要求6所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤E中所述重氮化催化剂选自氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜；所述酸选自醋酸、三氟醋酸、三氯乙酸、氢溴酸和盐酸中的一种或几种；优选所述重氮化反应的温度为20℃～80℃。8.根据权利要求1-5任意一项所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤C中所述酸性催化剂选自溴化锌、氯化锌、氯化铁和蒙脱土中的一种或几种，所述重排反应在甲苯溶剂中进行，且所述重排反应的温度为100～110℃。9.根据权利要求1-5任意一项所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，步骤D中所述酸性条件具体为在盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸和对甲苯磺酸中的一种或几种存在下；所述碱性条件具体为在Na2CO3、K2CO3、NaOH和KOH中的一种或几种存在下。10.根据权利要求1-5任意一项所述氟比洛芬的制备方法，其特征在于，该方法具体为：A、在路易斯酸的作用下，将邻氟乙酰苯胺和2-氯代丙酰氯在非水溶性有机溶剂中回流条件下进行酰基化反应，反应结束后，加入盐酸