一种氟比洛芬的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115925532A(43)申请公布日2023.04.07(21)申请号202211466051.4C07C53/19(2006.01)(22)申请日2022.11.22(71)申请人南京海纳医药科技股份有限公司地址210009江苏省南京市鼓楼区新模范马路5号15层申请人南京海纳制药有限公司南京一诺医药科技有限公司(72)发明人李广成辛妮(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙)32288专利代理师吕鹏涛王海云(51)Int.Cl.C07C51/363(2006.01)C07C57/58(2006.01)C07C51/41(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图2页(54)发明名称一种氟比洛芬的制备方法(57)摘要本发明涉及一种氟比洛芬的制备方法，整个反应条件温和，所得中间产物不需要进行处理，直接用于下一步反应，制备方法简单，产物的收率高、达到90％以上，纯度高，达到99％以上，后处理简单，降低了成本，适于工业化生产。CN115925532ACN115925532A权利要求书1/1页1.一种氟比洛芬的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)在N2保护下，将化合物1和溶剂混合均匀，在‑25～10℃的条件下，缓慢滴加由CH3MgCl和溶剂混合后所得的混合溶液，进行化学反应制备化合物3；(2)在N2保护下，将镁屑、溶剂和CH3I混合均匀，在10～40℃的条件下，缓慢滴加由化合物2和溶剂混合后所得的混合溶液，进行化学反应制备化合物4；(3)在0～20℃的条件下，将步骤(1)中所得反应液加入步骤(2)中所得反应液中，进行化学反应制备目标产物化合物5，具体合成路线如下：2.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，反应温度为‑20～0℃，优选为‑15～‑10℃。3.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，化合物1和CH3MgCl的质量体积比为1:2.5～5.0g/mL；优选为1:3.0～4.5g/mL；更优选为1:3.2～3.5g/mL。4.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，反应温度为15～35℃，优选为20～30℃。5.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，化合物2与镁屑的摩尔比为1:1.0～2.0，优选为1:1.0～1.5。6.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，化合物与CH3I的质量体积比为1:0.01～0.1g/mL；优选为1:0.03～0.05g/mL。7.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，化合物2与化合物1的摩尔比为1:1.0～2.0，优选为1:1.0～1.5。8.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，在步骤(3)中，反应温度为10～15℃，优选为5～10℃。9.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或乙醇；优选为四氢呋喃。10.根据权利要求1所述的氟比洛芬的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷或乙醇；优选为四氢呋喃。2CN115925532A说明书1/7页一种氟比洛芬的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物合成领域，具体涉及一种氟比洛芬的制备方法。背景技术[0002]氟比洛芬(flurbiprofen)化学名为(±)‑2‑(2‑氟‑4‑联苯基)‑丙酸，分子式为C15H13FO2，白色或类白色结晶性粉末。在甲醇、乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在乙腈中溶解，在水中几乎不溶。[0003]氟比洛芬是英国布兹公司开发的一种含氟的非甾体抗炎药。该药于1976在英国上市，能抑制前列腺素合成环氧合酶而引起止痛、抗炎及解热作用。氟比洛芬酯由日本科研制药株式会社和绿十字制药株式会社联合开发，1992年在日本上市，2004年在中国上市。根据氟比洛芬的手性结构进行分离和研究又开发出了药物艾司氟比洛芬，即(S)‑氟比洛芬，他们均以氟比洛芬为原料进行的进一步开发。目前，国内外上市的氟比洛芬相关制剂有凝胶贴膏、贴剂、片剂及注射液等剂型，临床上主要适用于类风湿关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎等，也可用于软组织病(如扭伤及劳损)、轻中度疼痛(如痛经和手术后疼痛、牙痛等)以及各种癌症疼痛的对症治疗，展现出广阔的市场前景。氟比洛芬本身即是药物，也是一些前药和改进的基础，具有很重要的作用，为了保证氟比洛芬及相关改进药物的用药安全和质量，需要对其相关杂质进行严谨审慎的研究，将杂质控制在安全合理的限度范围。[0004]中国专利CN108558651A公开了氟比洛芬的制备方法，以4‑溴‑2‑氟联苯与金属镁进行反应