一种替诺福韦前药中间体原料GS102的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112358505A(43)申请公布日2021.02.12(21)申请号202011366596.9(22)申请日2020.11.30(71)申请人上海国创医药有限公司地址200032上海市徐汇区枫林路380号(72)发明人魏建民赵智勇吴桐(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种替诺福韦前药中间体原料GS102的制备方法(57)摘要本发明涉及替诺福韦前药的一种中间体GS102的制备方法，该方法得到的产物纯度好，收率高。CN112358505ACN112358505A权利要求书1/1页1.一种替诺福韦酯前药中间体GS102的制备方法，其制备工艺流程为：2.如权利要求1所述的方法，其中步骤2反应温度为94-100℃。3.如权利要求1所述的方法，其中步骤2反应时间为20h-28h。4.如权利要求1所述的方法，其中步骤2二氯亚砜的量与GS-101摩尔比＝2.2-2.5∶1。5.如权利要求2所述的方法，其中步骤2反应温度为96℃。6.如权利要求2所述的方法，其中步骤2反应温度为98℃。7.如权利要求1所述的方法，其中溶剂的量甲苯的体积数是甲苯∶GS-101＝6∶1kg/L。8.如权利要求4所述的方法，其中步骤2二氯亚砜的量与GS-101摩尔比＝2.3∶1。9.如权利要求4所述的方法，其中步骤2二氯亚砜的量与GS-101摩尔比＝2.4∶1。2CN112358505A说明书1/3页一种替诺福韦前药中间体原料GS102的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种替诺福韦前药中间体原料GS102的制备方法。背景技术[0002]核苷类抗病毒药物作为病毒类疾病的主要治疗药物，也是目前临床上治疗艾滋病、肝炎等病毒性疾病的主要治疗药，具有低毒、高效、广谱抗病毒活性等特点。近年以来，国内外阿昔洛韦、拉米夫定等高效低毒抗病毒药物的成功研制，为广大患者带来了福音。另外，如乙型肝炎、艾滋病等诸多病毒类疾病仍然不能从根本上得到有效的防治，这些都昭示着抗病毒类药物的研究依然是当务之急。[0003]开环核苷类化合物是核苷类抗病毒药物中重要一类，不仅具有低耐受性、低毒性和广谱抗DNA病毒活性，而且具有强烈杀伤耐药菌株的作用，是近年来发展较快的一类抗病毒药物，对促进抗病毒治疗科学的发展具有重要意义，现阶段的研究相当活跃，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。[0004]替诺福韦(PMPA)，化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，是一种新的开环核苷酸类抗HIV感染的药物，在体外有极好的抗HIV和HBV的双重活性，其抗HBV的作用强于拉米夫定。且比大多数用来治疗HIV感染的核苷类逆转录酶抑制剂如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等有更长的半衰期(可做到每天一次给药)，同时产生的细胞毒性小，患者产生耐药性的速率更低。其酯类前药替诺福韦酯富马酸盐(TDF)2001年被批准上市，用于治疗艾滋病毒感染病人，2008年治疗乙肝的适应症获得美国FDA批准。[0005]GS102为合成富马酸替诺福韦酯的关键起始原料，现有技术中对于该原料GS-102的具体合成工艺的研究研究较少，例如其中的反应温度、时间、溶剂量以及二氯亚砜量研究非常少，然而这些参数的选择均会影响到合成产物的纯度以及收率等。发明内容[0006]GS-102化合物结构如下：[0007]本发明提供一种纯度较高，收率较高的合成GS102的方法，具体合成GS102路线如下：3CN112358505A说明书2/3页[0008]实施例：[0009]编号GS-101二氯亚砜温度甲苯时间纯度收率11mol2.3mol96-100℃6L24h96％82％21mol2.25mol94-96℃5.8L20h95％81％31mol2.32mol95-97℃6.1L28h97％80％41mol2.25mol96℃6L26h9％79％对比例11mol2.3mol85-90℃6L26h86％70％对比例21mol2.2mol110-115℃6L23h83％60％对比例31mol2.2mol96-98℃6L18h74％65％对比例41mol2.2mol95-97℃6L30h75％67％[0010]由对比例1-2可知，当温度不在94-100度时，例如85度时温度低反应慢，当温度提高如110度时杂质增加的风险加大，纯度仅有83％，两者的收率和纯度均不理想。[0011]由对比例3-4可知，当反应时间不在20h-28h，例如18小时，时间短反应不完全，起始物料不易清除，纯度较低。[0012]具体实施例1：[0013]1)将1kgGS-101加入到20L反应瓶中，然后加6L甲苯，加二氯亚砜46