一种替诺福韦前药及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107011382A(43)申请公布日2017.08.04(21)申请号201610055098.X(22)申请日2016.01.28(71)申请人单爱莲地址100020北京市朝阳区潘家园南里27号漪龙台B21E(72)发明人单爱莲(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)C07C57/15(2006.01)C07C51/41(2006.01)权利要求书2页说明书4页(54)发明名称一种替诺福韦前药及其制备方法(57)摘要本发明涉及全新结构的替诺福韦前药及其制备方法。CN107011382ACN107011382A权利要求书1/2页1.一种如通式(I)所示的化合物或其药用盐。其中：R独立的选自C5-C30直链或环状为母核的天然产物，包括天然或半合成的糖类，醇类，维生素。2.根据权利要求1所述结，其特征是所用糖类为单糖或多糖，维生素为脂溶性维生素。3.根据权利要求2所述，其特征是糖类结构如下：单糖包括母核为C3-C6的环状或直链的丙糖，丁糖，核糖，阿拉伯糖，木糖，鼠李糖，葡萄糖，呋喃糖，甘露糖，阿洛糖。多糖包括麦芽糖，乳糖，纤维二糖，蔗糖。脂溶性维生素包括A，D，E，K。天然醇类包括L-(-)-薄荷醇，白藜芦醇，银杏叶聚戊烯醇，黄酮醇。4.根据权利要求1所述，其特征是制备过程中缩合反应步骤是在单一有机溶剂中加入有机胺、缩合剂以及替诺福韦。加热回流得到替诺福韦单磷酸酯或单磷酰胺。5.根据权利5所述，其特征是所用有机溶剂沸点为100-250℃。缩合反应温度为50-100℃。所用体积为替诺福韦质量5-30倍(ml/g)。6.根据权利要求5所述，其特征是所用溶剂包括N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，N-甲基吡咯烷酮(NMP)，二甲基亚砜(DMSO)，二氧六环，甲苯，二甲苯。7.根据权利要求4所述，其特征是所用缩合剂包括下述种类，N，N-二环己基碳二酰亚胺(DCC)，苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐(BOP)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)，6-氯苯并三氮唑-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸酯(HCTU)，1-羟基苯并三唑(HOBT)。所用质量为反应物摩尔数的0.5-3倍量。8.根据权利要求7所述要求缩合剂首选DCC。9.根据权利要求6所述溶剂首选NMP。10.根据权利要求1所述，其特征是制备替诺福韦单磷酸衍生物反应过程中所用有机胺包括三乙胺，N，N-二异丙基已胺，二乙胺。11.根据权利要求1所述，其特征是蒸馏过程采用减压蒸馏，真空度为10-300Pa。成盐所用碱为NaOH，KOH，浓度为5-30％水溶液。萃取试剂为二氯甲烷，乙酸乙酯，用量为减压蒸馏得到油状物质量的1-3ml/g。减压蒸馏温度为100-140℃。12.根据权利要求1所述，其特征是替诺福韦单磷酸衍生物酰化所用溶剂为二氯亚砜，草酰氯，三氯氧磷，用量为替诺福韦摩尔比的0.5-1.5当量。13.根据权利要求1所述，其特征是调pH所用为盐酸、硫酸、冰醋酸、磷酸，浓度为5-35％水溶液，调至pH范围在1-4之间。14.根据权利要求1所述，其特征是替诺福韦单磷酸衍生物的制备采用NMP做溶剂，三乙胺为缚酸剂，DCC做缩合剂80-100℃下加热16h制得，成盐所用碱为NaOH，调pH所用酸为盐酸。三乙胺用量为替诺福韦摩尔数的1.0-1.8当量，DCC为1.0-2.0当量。2CN107011382A权利要求书2/2页15.根据权利要求1所述，其特征是替诺福韦单磷酸衍生物采用二氯亚砜氯代或用HATU与HOBT与另一分子缩合得到替诺福韦双磷酸衍生物粗品，而后经过硅胶柱分离得到替诺福韦光学异构体混合物。HATU与HOBT用量为替诺福韦摩尔数的0.5-1.5倍。16.根据权利要求1所述，其特征是药用盐包括富马酸盐、盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐。成盐所用化合物结构如下：。17.根据权利要求16所述，其特征是成盐所用有机溶剂包括丙酮、已经、异丙醇、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、乙醚。3CN107011382A说明书1/4页一种替诺福韦前药及其制备方法一、技术领域[0001]本发明涉及全新结构的替诺福韦前药及其制备方法。二、背景技术[0002]替诺福韦是美国GileadSciences公司生产一种新型核苷酸逆转录酶抑制剂，可有效的抑制多种病毒。其药用形式为替诺福韦富马酸二吡喃酯。该药物已被世界卫生组织(WHO)推荐为抗艾滋病的一线药物。但是替诺福韦二吡喃磷酸酯在水解释放药物的同时会代谢产生甲醛，并且二吡喃酯类结构的脂溶性仍然有限，从而影响药物吸收。[0003]CN1810616用长链脂肪烃作