替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN110407878A(43)申请公布日2019.11.05(21)申请号201910639854.7(22)申请日2019.07.16(71)申请人杭州和泽医药科技有限公司地址310018浙江省杭州市杭州经济技术开发区1号大街101号4幢201室(72)发明人倪晟陈鸿翔周亮朱明月方晨汪士金林力波薛原(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)A61K31/675(2006.01)A61P31/18(2006.01)A61P31/20(2006.01)权利要求书2页说明书4页附图1页(54)发明名称替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途(57)摘要替诺福韦前药晶型及其制备方法和用途。本发明涉及异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐及其制备方法和用途。具体地，本发明涉及式(I)所示异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐的新晶型，其特征在于，所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：4.619、10.362、13.203、14.978、16.968、18.376、19.972、24.966的衍射峰。本发明晶型具有生物利用度高，药效显著，稳定性好，收率高，纯度高等特点，有助于药物给药途径的选择与设计，以及药物制剂工艺参数的确定，从而提高药品生产质量。CN110407878ACN110407878A权利要求书1/2页1.式(I)所示异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐的新晶型，其特征在于，所述晶型XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：4.619、10.362、13.203、14.978、16.968、18.376、19.972、24.966的衍射峰。2.根据权利要求1所述的式(I)所示异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐的新晶型，其特征在于，所述晶型的XRPD图谱中至少包含2θ±0.20°为：4.619、10.362、13.203、14.978、16.968、的衍射峰，进一步优选的，还包含18.376、19.972、24.966的衍射峰。3.根据权利要求1所述的式(I)所示异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐的新晶型，其特征在于，所述晶型的差热分析结果表明，在113.52℃出现一个尖锐的吸热熔融峰。4.根据权利要求1-3中任意一项所述的式(I)所示异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐的新晶型，其中所述的晶体具有与图1基本一致的X射线衍射图。5.如权利要求1-3任意一项所述的式(I)所示异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐的新晶型的制备方法，包括如下步骤：1)将任意形态的异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐在有机溶剂中加热溶解；2)将异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐的溶解液冷却析晶；3)过滤晶体得到目标晶型。6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂选自乙腈、无水甲醇、无水乙醇、异丙醇、无水甲醇/异丙醚、无水乙醇/异丙醚、异丙醇/异丙醚、无水甲醇/甲基叔丁基醚、无水乙醇/甲基叔丁基醚、异丙醇/甲基叔丁基醚、无水甲醇/异丙醚、无水乙醇/异丙醚、异丙醇/异丙醚、无水甲醇/乙醚、无水乙醇/乙醚或异丙醇/乙醚，其中优选无水甲醇/异丙醚。7.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，有机溶剂加热溶解温度一般为30℃至回流温度，优选回流温度。8.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，冷却析晶温度为-40～40℃，其中优选0～20℃。2CN110407878A权利要求书2/2页9.药物组合物，其包含如权利要求1-4任意一项所述的式(I)所示异丙基N-(S)-(((((R)-1-(6-氨基-9H-嘌呤-9-基)氧)甲基)(苯氧基)磷酰基)-O-甲基-L-丝氨酸富马酸盐的新晶型，任选的，还包含药学可接受的载体。10.根据权利