一种替诺福韦酯前药中间体GS103的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112358506A(43)申请公布日2021.02.12(21)申请号202011366600.1(22)申请日2020.11.30(71)申请人上海国创医药有限公司地址200032上海市徐汇区380号(72)发明人魏建民赵智勇吴桐(51)Int.Cl.C07F9/6561(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种替诺福韦酯前药中间体GS103的制备方法(57)摘要本发明涉及替诺福韦前药的一种中间体GS103的制备方法，该方法得到的产物纯度好，收率高。CN112358506ACN112358506A权利要求书1/1页1.一种替诺福韦酯前药中间体GS103的制备方法，其制备工艺流程为：2.如权利要求1所述的方法，其中步骤3反应时溶剂以液滴加入。3.如权利要求1所述的方法，其中步骤3反应温度0℃以下。4.如权利要求1所述的方法，其中步骤3GS-102∶GS-SM-103摩尔比＝1∶3.5-4.5。5.如权利要求3所述的方法，其中步骤3反应温度为-20℃--25℃。6.如权利要求3所述的方法，其中步骤3反应温度为-20℃--10℃。7.如权利要求4所述的方法，其中步骤3GS-102∶GS-SM-103摩尔比＝1∶4。8.如权利要求4所述的方法，其中步骤3GS-102∶三乙胺摩尔比＝1∶5-7。9.如权利要求4所述的方法，其中步骤3GS-102∶三乙胺摩尔比＝1∶6。2CN112358506A说明书1/4页一种替诺福韦酯前药中间体GS103的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成领域，具体涉及一种替诺福韦酯前药中间体GS103的制备方法背景技术[0002]核苷类抗病毒药物作为病毒类疾病的主要治疗药物，也是目前临床上治疗艾滋病、肝炎等病毒性疾病的主要治疗药，具有低毒、高效、广谱抗病毒活性等特点。近年以来，国内外阿昔洛韦、拉米夫定等高效低毒抗病毒药物的成功研制，为广大患者带来了福音。另外，如乙型肝炎、艾滋病等诸多病毒类疾病仍然不能从根本上得到有效的防治，这些都昭示着抗病毒类药物的研究依然是当务之急。[0003]开环核苷类化合物是核苷类抗病毒药物中重要一类，不仅具有低耐受性、低毒性和广谱抗DNA病毒活性，而且具有强烈杀伤耐药菌株的作用，是近年来发展较快的一类抗病毒药物，对促进抗病毒治疗科学的发展具有重要意义，现阶段的研究相当活跃，已成为全球医药市场范围内令人瞩目的药物之一。[0004]替诺福韦(PMPA)，化学名为(R)-9-(2-磷酸甲氧基丙基)腺嘌呤，是一种新的开环核苷酸类抗HIV感染的药物，在体外有极好的抗HIV和HBV的双重活性，其抗HBV的作用强于拉米夫定。且比大多数用来治疗HIV感染的核苷类逆转录酶抑制剂如扎西他定、齐多夫定、司他夫定等有更长的半衰期(可做到每天一次给药)，同时产生的细胞毒性小，患者产生耐药性的速率更低。其酯类前药替诺福韦酯富马酸盐(TDF)2001年被批准上市，用于治疗艾滋病毒感染病人，2008年治疗乙肝的适应症获得美国FDA批准。[0005]GS103为合成富马酸替诺福韦酯的关键起始原料，现有技术中对于该原料GS-103的具体合成工艺的研究研究较少，例如其中GS-SM-103的量、加料方式、温度、时间研究非常少，然而这些参数的选择均会影响到合成产物的纯度以及收率等。发明内容[0006]本发明提供一种纯度较高，收率较高的合成GS103的方法，具体合成路线如下：[0007]3CN112358506A说明书2/4页[0008]实施例：[0009][0010]由对比例1-2可知，将GS-102的乙腈液滴加入GS-SM-103DCM溶液中，除液滴加入的方式外，其它加料方式都使立体选择性有明显下降，使得产物的纯度明显降低。[0011]步骤3反应放热明显，因此需要在低于0℃以下反应，温度高太剧烈且杂质增加风险加大，对比例3-4可知，当反应温度高于0度时，杂质明显增加，纯度较低。[0012]具体实施例1：[0013]1)将GS-SM-103的盐酸盐1.845kg加入到6LDCM(二氯甲烷)中，加入1.67kgTEA，控制温度15-25℃加340g无水硫酸镁干燥，干燥1h过滤，加分子筛300g干燥，水分0.1％以下。[0014]2)将干燥后的GS-SM-103加入到20L的三口瓶中，冷却到-20℃以下。4CN112358506A说明书3/4页[0015]3)将6ml无水乙腈(用分子筛干燥，水分含量0.1％以下)加入上一步制得的约1.2kgGS-102中搅拌5-10分钟制成悬浊液[0016]4)将制得的悬浊液滴入有良好搅拌条件下冷却的GS-SM-103反应液中，控制温度在0℃以下，(反应放热，通过滴加快慢控制温度不易上升太