一种N,N-二乙基氯代乙酰胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112479913A(43)申请公布日2021.03.12(21)申请号202011299850.8(22)申请日2020.11.19(71)申请人安徽修一制药有限公司地址239311安徽省滁州市天长市铜城镇精细化工集中区申请人扬州一洋制药有限公司(72)发明人董来山何长林瞿子伟倪卫星梁然植(74)专利代理机构江苏纵联律师事务所32253代理人范淦彬(51)Int.Cl.C07C231/02(2006.01)C07C233/05(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图1页(54)发明名称一种N,N-二乙基氯代乙酰胺的制备方法(57)摘要本发明涉及一种N,N‑二乙基氯代乙酰胺的制备方法，所述的方法包括如下步骤：向反应釜中加入二氯甲烷423±2份,再加入二乙胺90±0.5份，然后在5±5℃的控温条件下，向反应釜内滴加氯乙酰氯69.7±0.5份，滴完后保温5±5℃并搅拌180±10分钟；然后向反应釜内加入128.3±2份水，搅拌、静置分层，取有机层，加入62.3±1份水和23.2±0.5份氯化钠，搅拌、静置分层，取有机层，回收二氯甲烷，放料即得。采用该方法制备N,N‑二乙基氯代乙酰胺，操作简便、收率高，制得的成品纯度高、有关物质的含量少。CN112479913ACN112479913A权利要求书1/1页1.一种N,N‑二乙基氯代乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述的方法如下：向反应釜中加入二氯甲烷423±2份,再加入二乙胺90±0.5份，然后在5±5℃的控温条件下，向反应釜内滴加氯乙酰氯69.7±0.5份，滴完后保温5±5℃并搅拌180±10分钟；然后向反应釜内加入128.3±2份水，搅拌、静置分层，取有机层，加入62.3±1份水和23.2±0.5份氯化钠，搅拌、静置分层，取有机层，回收二氯甲烷，放料即得；前述所有步骤中，所用各原料的份数是重量份。2.根据权利要求1所述一种N,N‑二乙基氯代乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述的向反应釜内加入128.3±2份水，搅拌、静置分层，搅拌的时间是30±5分钟。3.根据权利要求2所述一种N,N‑二乙基氯代乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述的加入62.3±1份水和23.2±0.5份氯化钠，搅拌、静置分层，搅拌的时间是30±5分钟。4.根据权利要求1‑3任一项所述一种N,N‑二乙基氯代乙酰胺的制备方法，其特征在于，所述回收二氯甲烷的方法如下：50±3℃常压回收二氯甲烷至冷凝器不出；然后50±3℃减压回收二氯甲烷至冷凝器不出；然后保持温度和真空度不变，继续回收5小时。2CN112479913A说明书1/8页一种N,N‑二乙基氯代乙酰胺的制备方法技术领域[0001]本发明涉及一种无环化合物的的制备方法，尤其涉及一种含酰胺基的无环化合物的制备方法。背景技术[0002]N,N‑二乙基氯代乙酰胺（N,N‑Diethylchloroacetamide），又名N,N‑二乙基‑2‑氯乙酰胺，CAS号2315‑36‑8，结构式如下：。[0003]N,N‑二乙基氯代乙酰胺是合成阿嗪米特（Azintamide）的重要原料，后者是一种强效利胆药，目前主要以复方制剂上市销售。[0004]关于N,N‑二乙基氯代乙酰胺的合成，1960年发表的非专利文献《überN‑substituierte3,4,5‑Trimethoxybenzoyl‑glycindiäthylamide》（E.Carstens，ArchivderPharmazie293./65,Heft6：P574）中披露了一种方法，即采用乙二胺与氯乙酰氯为原料进行缩合反应，这个反应路线被后来的技术所普遍借鉴。但该文献披露的具体工艺方法，譬如使用苯作为溶剂、产物进行蒸馏纯化等却不适合现代的工业化操作。[0005]另一篇非专利文献《丙二腈参与的多组分串联反应研究》（宋肖锴，扬州大学硕士学位论文，2008：P35）中披露了一种经过改良的N,N‑二乙基氯代乙酰胺合成方法，即在100mL圆底烧瓶中将二乙胺(0.25mol,18.25g)溶于30mL三氯甲烷中，在冰浴中，慢慢滴加氯乙酰氯(0.1mol,11.3g)，滴加完毕后，将冰浴撤去，在常温下继续搅拌4h，反应结束后，将反应液倒入150mL水中，用35mL三氯甲烷分三次萃取，合并有机层，用无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去三氯甲烷，得到淡红色液体。[0006]药物不同于其它化工产品，即使是极微量的杂质成分，也有可能给临床用药的安全性、有效性、质量可控性等方面带来风险。因此，除了关注收率、纯度等常规指标外，药物合成过程中还需要采取技术手段对有关物质进行特别的控制，包括研究有关物质的种类及其限度等。药物中的杂质有可能是反应的副产物，也有可能由原料带入，抑