α-氰基季碳取代四氢异喹啉化合物的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112500345A(43)申请公布日2021.03.16(21)申请号202011504115.6(22)申请日2020.12.18(71)申请人西安石油大学地址710065陕西省西安市电子二路东段18号(72)发明人姬悦张学韩薇薇王嗣昌吴亚刘雪梅(74)专利代理机构石家庄科诚专利事务所(普通合伙)13113代理人张红卫贺寿元(51)Int.Cl.C07D217/26(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图10页(54)发明名称α-氰基季碳取代四氢异喹啉化合物的合成方法(57)摘要本发明属于有机合成领域，公开了一种α‑氰基季碳取代四氢异喹啉化合物的合成方法，是将异喹啉类化合物转化为高活性亚胺盐中间体，再与氰基源发生加成反应，得到α‑氰基季碳取代四氢异喹啉化合物。本发明的操作简单实用，反应条件温和，所得产物收率以及纯度高。本发明适用于异喹啉类化合物的合成，尤其适用于α‑氰基季碳取代四氢异喹啉化合物的合成。CN112500345ACN112500345A权利要求书1/1页1.一种α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：它是取异喹啉类化合物加至有机溶剂中，再加入碘甲烷，加热，经成盐活化后，降至室温，然后加入氰基源、氟试剂和碱，经加成反应，即得所述α‑氰基季碳取代四氢异喹啉，其化学反应式为：；其中，R为碳原子数量为1~6中任一种的烷基；R1和R2分别为‑H、‑CH3或‑OCH3；Rx为‑F、‑Cl、‑CH3和‑OCH3中的一种或两种。2.根据权利要求1所述的α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：所述有机溶剂为二氯甲烷、1,2‑二氯乙烷、二氧六环、甲苯或甲醇。3.根据权利要求1或2所述的α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：所述氰基源为三甲基氰硅烷；所述氰基源与异喹啉类化合物的摩尔比为1~2:1。4.根据权利要求1或2所述的α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：所述氟试剂为氟化钠或氟化钾；所述氟试剂与异喹啉类化合物的摩尔比为1~2:1。5.根据权利要求1或2所述的α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：所述碱为碳酸钠、碳酸锂、碳酸钾、磷酸钾或三乙胺；所述碱与异喹啉类化合物的摩尔比为0.34~1：1。6.根据权利要求1或2所述的α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：所述加热反应的温度为30~80℃、时间为30~60min。7.根据权利要求1或2所述的α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成方法，其特征在于：所述加成反应的时间为24~48h。2CN112500345A说明书1/8页α‑氰基季碳取代四氢异喹啉化合物的合成方法技术领域[0001]本发明属于有机合成领域，涉及一种异喹啉类化合物的合成方法,具体地说是一种α‑氰基季碳取代四氢异喹啉化合物的合成方法。背景技术[0002]现有技术中四氢异喹啉化合物作为一类重要的有机胺化合物，广泛存在于天然产物及生物活性分子中。手性四氢异喹啉生物碱通常具有非常好的生物活性，同时也是一类重要的药物中间体，与人体的生命活动密切相关。其中，C‑1位季碳取代四氢异喹啉化合物具有丰富的生物活性。如C‑1位季碳取代四氢异喹啉化合物MK‑801，又称地佐环平/地桌西平(dizocilpine)，属于一种有效的高选择性的NMDA(N‑甲基‑D‑天冬氨酸)受体拮抗剂，它作为中枢神经系统药物，具有麻醉、抗惊厥和抗癫痫作用。其次,α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的衍生物DNLCA是一种非竞争性多巴胺β‑羟化酶抑制剂，对控制肾上腺素合成具有重要作用，可作降血压药物；而衍生物NLCA在左旋多巴胺治疗的帕金森病人的尿液，以及小鼠的小脑及尿液中均有被检测到，它在治疗帕金森疾病中有着重要作用。此外，大量研究表明，α‑氰基季碳取代四氢异喹啉化合物具有丰富的生理活性，是一类重要的潜在的中枢神经系统类药物。[0003]但是，α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成研究未能得到广泛关注，目前只由少数几例报道。其中，实现α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成，主要有两种途径：一种是通过经典的Lewis酸催化的Pictet‑Spengler环化反应，直接构建四氢异喹啉骨架合成1,1‑二取代四氢异喹啉；第二种则是基于已有的四氢异喹啉骨架化合物，在碱性条件下拔除C1位质子，再经亲电取代或亲电加成反应来实现α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成。[0004]尽管α‑氰基季碳取代四氢异喹啉的合成研究已经取得了一定的研究进展，但其中仍然存在着一些问题，比如说反应条件苛刻、底物适用范围窄、保护剂的引入与脱除使得反应工艺变得复杂以及副产物增多等，因此，研究一种高效的合成方法来合成α‑氰基季碳取代四氢异喹啉化合物具有重要研究价值和现实意义。发明内