一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112608299A(43)申请公布日2021.04.06(21)申请号202011550584.1(22)申请日2020.12.24(71)申请人山东铂源药业有限公司地址251400山东省济南市济阳县济北经济开发区强劲街(72)发明人昝金行苏曼(74)专利代理机构济南诚智商标专利事务所有限公司37105代理人韩百翠(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种4-(6-氨基吡啶-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的合成方法(57)摘要本发明公开了一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法。该方法采用芴甲基N‑(5‑溴吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯与异丙基氯化镁‑氯化锂经卤素/镁交换生成格式试剂后与N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮加成，加成物经三乙基硅烷还原，碱性条件下脱保护得到目标产物。该方法步骤简单，无超低温，高温高压，催化加氢等特殊反应，对设备要求低，安全性高，原料便宜易得且无需昂贵的催化剂，产品纯度高、收率高，适合于工业化生产。CN112608299ACN112608299A权利要求书1/2页1.一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，包括以下步骤：1)芴甲基N‑(5‑溴吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯与异丙基氯化镁‑氯化锂经卤素/镁交换生成格式试剂后与N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮进行加成反应，得到4‑(6‑芴甲酰氨基‑3‑吡啶基)‑4‑羟基‑N‑叔丁氧羰基哌啶；2)4‑(6‑芴甲酰氨基‑3‑吡啶基)‑4‑羟基‑N‑叔丁氧羰基哌啶经三乙基硅烷还原，碱性条件下脱保护得到4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯。2.如权利要求1所述的一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤2)在三氟化硼乙醚催化下进行还原反应。3.如权利要求2所述的一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，具体包括以下步骤：1)氮气保护下，将芴甲基N‑(5‑溴吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯加入到有机溶剂中，滴加异丙基氯化镁‑氯化锂溶液进行卤素/镁交换得到活性格式试剂，将其滴入N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮溶液中，控温5～20℃保温反应1～5h，经后处理得到4‑(6‑芴甲酰氨基‑3‑吡啶基)‑4‑羟基‑N‑叔丁氧羰基哌啶；2)氮气保护下，将4‑(6‑芴甲酰氨基‑3‑吡啶基)‑4‑羟基‑N‑叔丁氧羰基哌啶和三乙基硅烷加入到有机溶剂中，滴加三氟化硼乙醚，滴毕，控温‑10～‑5℃进行还原反应1～3h，然后加入碱液搅拌反应脱除芴甲酰氨基，经后处理得到目标产物4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯。4.如权利要求3所述的一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤1)的后处理为：反应液加入饱和氯化铵溶液，乙酸乙酯萃取，干燥减蒸至干，加入甲基叔丁基醚回流打浆，降至‑5～0℃，抽滤，烘干。5.如权利要求3所述的一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤2)的后处理为：反应液加入二氯甲烷萃取，干燥减蒸至干，甲基叔丁基醚回流打浆，降至0～5℃，抽滤，烘干。6.如权利要求3所述的一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤1)的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、2‑甲基四氢呋喃中的一种或二种以上。7.如权利要求3所述的一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤1)芴甲基N‑(5‑溴吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯、异丙基氯化镁‑氯化锂和N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮的摩尔投料比为1：1.1～1.4：0.9～1.0。8.如权利要求3所述的一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤2)的有机溶剂为四氢呋喃、二氧六环、2‑甲基四氢呋喃、乙腈、二氯甲烷、异丙醚、甲基叔丁基醚中的一种或二种以上。9.如权利要求3所述的一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤2)所用碱液为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、哌啶、三乙胺的水溶液中的一种或两种以上。10.如权利要求3‑9中任一项所述的一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成方法，其特征是，所述步骤2)中4‑(6‑芴甲酰氨基‑3‑吡啶基)‑4‑羟基‑N‑叔丁氧羰基哌2CN112608299A权利要求书2/2页啶、三乙基硅烷、三氟化硼乙醚和碱液中的碱的摩尔投料比为1：1.5～2.5：0.7～1.0：3～7。3CN112608299A说明书1/5页一种4‑(6‑氨基吡啶‑3