一种4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113968828A(43)申请公布日2022.01.25(21)申请号202111451087.0(22)申请日2021.12.01(71)申请人安徽皓元药业有限公司地址243000安徽省马鞍山市慈湖高新区霍里山大道北段1669号2栋(72)发明人杨绍波金飞敏王子坤杨仕保李硕梁高强郑保富(51)Int.Cl.C07D295/205(2006.01)权利要求书2页说明书8页(54)发明名称一种4-（6-氨基吡啶-3-基）哌嗪-1-羧酸叔丁酯的合成方法(57)摘要本发明涉及一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法，该方法利用5‑溴‑2‑硝基吡啶和哌嗪，在水中经过反应生产1‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪，再经过Boc保护和加氢催化还原得到目标产物4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯。本发明步骤1使用水作为单一溶剂，未使用任何酸为催化剂，反应结束后，无需经过繁琐的共沸蒸馏，仅通过过滤分离，无需经过进一步处理，直接进行下步反应，步骤2使用酸调节pH4～7，再过滤对除杂效果非常明显；步骤3严格控制多个工艺参数，避免偶氮中间体杂质A和B大量生成。与现有技术相比，本发明工艺流程操作简便、安全，反应选择性好，产品纯度高，绿色环保，更适合大规模工业生产。CN113968828ACN113968828A权利要求书1/2页1.一种4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法，包括如下步骤：步骤1：以水作为溶剂，使哌嗪和5‑溴‑2‑硝基吡啶升温反应，反应完成后，降温析晶，过滤得到式III化合物，步骤2：将式III化合物中加入有机溶剂，加入碱调节合适pH，滴加Boc酸酐，反应得到式IV化合物；步骤3：在合适溶剂条件下，在一定搅拌速度和搅拌器下，使式IV化合物经催化剂加氢还原反应，得到4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯；选择性地，将步骤1过滤后滤液直接套用或者回收哌嗪后套用。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中升温反应的温度为80～100℃，优选为90～95℃；或所述步骤1中化合物I与哌嗪的摩尔比为1:3～20；优选1:3～8；或所述步骤1中水的用量mL与化合物II质量g比为6～30:1，优选8～10:1。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中降温析晶的温度为20～45℃，优选25～40℃。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于：所述步骤1中降温析晶的时间为1～8小时，优选2～5小时。5.根据权利要求1‑4之一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤2中式III化合物中加入有机溶剂前，先使用水分散，加入盐酸调节pH值，过滤，然后将式III化合物中加入有机溶剂，加入碱调节合适pH，滴加Boc酸酐，反应得到式IV化合物。6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述水分散中水使用量mL与化合物III质量g比为3～15:1，优选3～8:1；或所述盐酸调节pH值为4～7，优选5～6。7.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于：所述步骤2中碱选自碳酸钾、碳酸铯、碳酸钠、乙酸钾或氢氧化钠，优选氢氧化钠；2CN113968828A权利要求书2/2页或所述步骤2中碱调节合适pH值为9～14，优选12～13；或所述步骤2中有机溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基或乙酸乙酯中一种或其任意组合，优选为二氯甲烷；或所述步骤2中Boc酸酐与式III化合物摩尔量比为1～1.15:1，优选1.01～1.08:1；或所述步骤2在反应温度10～60℃进行，优选25～45℃。8.根据权利要求1‑4之一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤3中加氢还原反应在0.8～1.2Mpa氢气压力下进行，优选1.0～1.2Mpa；或所述步骤3中催化剂加氢还原反应在35～60℃进行，优选35～45℃；或所述步骤3中一定搅拌速度选自350～450转/分钟，优选360～420转/分钟；或所述步骤3中搅拌器选自推进式搅拌器、平桨式搅拌器、斜桨式搅拌器、螺杆式搅拌器或螺带式搅拌器；优选自吸推进式搅拌器。9.根据权利要求1‑4之一所述的合成方法，其特征在于：所述步骤3中合适溶剂选自二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯中一种或其任意组合，优选为二氯甲烷或二氯乙烷；或所述步骤3中合适溶剂用量mL与式IV化合物质量g比为3～10:1，优选6～8:1；或所述步骤3中催化剂选自铂碳，铑碳或铱碳中任意一种，优选为铂碳；所述催化剂用量g为式IV化合物质量g的1％～2％。10.一种制备帕博西尼或瑞博西林的合成方法，包含权利要求5中所述4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成方法，或/和包含权利要求1‑4之一中所述