一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112745369A(43)申请公布日2021.05.04(21)申请号202011556159.3(22)申请日2020.12.24(71)申请人宁夏启元药业有限公司地址750101宁夏回族自治区银川市望远工业园启元大道1号(72)发明人王良马晓军张志(51)Int.Cl.C07H17/00(2006.01)C07H17/08(2006.01)C07H1/00(2006.01)C07H1/06(2006.01)权利要求书2页说明书5页(54)发明名称一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法(57)摘要本发明涉及一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其工艺步骤包括通过硫氰酸红霉素肟游离去除硫氰酸根，重排反应，连续反萃取，连续还原反应和分离以及氮红霉素结晶。本发明通过在重排反应前先去除硫氰酸根后重排，还原反应采用连续反应工艺，改变反应方式，其工艺反应效率高，生产成本低，环境污染小，产品收率高，质量好。CN112745369ACN112745369A权利要求书1/2页1.一种利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于其工艺步骤为：1）硫氰酸红霉素肟游离将硫氰酸红霉素肟加入到有机溶剂Ⅰ中，再加入水，在搅拌状态下缓慢升温至30～60℃下使其溶解，流加液碱至溶液澄清，静置分相，得到含有红霉素肟的有机相Ⅰ；2）重排反应向上述有机相Ⅰ中依次加入水和对甲苯磺酰氯，在5～20℃温度条件下反应，反应过程中流加液碱或碳酸钠溶液，控制反应液pH6.5～12，反应结束后静置分相得到含亚胺醚的有机相Ⅱ；3）连续反萃取将有机相Ⅱ和盐酸水溶液进行二级逆流萃取，收集水相Ⅰ即为含亚胺醚的水溶液；4）连续还原反应和分离将水相Ⅰ、醋酸水溶液和硼氢化钾水溶液依次泵入混合反应器中进行还原反应，得到含氮红霉素和氮红霉素硼酸酯的溶液，加入有机溶剂Ⅱ进行萃取，分离达到含有氮红霉素的有机相Ⅲ和含有氮红霉素硼酸酯的水相Ⅱ；5）氮红霉素结晶将有机相Ⅲ过滤，蒸发结晶，待有晶体析出后停止溶剂蒸发，缓慢降温至0～4℃，分离、干燥即可得到氮红霉素成品。2.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程1）中，所述硫氰酸红霉素肟、有机溶剂Ⅰ和水的用量按照M硫氰酸红霉素肟:V有机溶剂Ⅰ:V水=1:3～10:0.5～3.0配置，其中所述有机溶剂Ⅰ为对红霉素肟有较强的溶解度并微溶或难溶于水的有机溶剂，主要包括二氯甲烷、戊醇或己醇。3.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程1）中，所述液碱质量浓度控制在15～35%。4.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程1）中，所述静置分相所得的水相用有机溶剂Ⅰ提取1～3次，所得有机相并入有机相Ⅰ中。5.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程2）中，所述有机相Ⅰ和水的用量按照体积比10：0.5～4.0配置。6.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程2）中，所述对甲苯磺酰氯的用量按照溶液中红霉素肟的固含量加入，投料比为M红霉素肟:M对甲苯磺酰氯=1：0.25～0.35。7.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程2）中，所述重排反应采用TCL薄层板确定重排反应是否结束，重排反应时间控制在2～6h，反应pH以6.5～7.5为佳。8.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程2）中，所述静置分相所得的水相用有机溶剂Ⅰ提取1～3次，所得有机相并入有机相Ⅱ中。9.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程4）中，所述混合反应器为微通道反应器、管式混合反应器或连续反应器，控制混合反应器压力0～5MPa。10.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过2CN112745369A权利要求书2/2页程4）中，控制还原反应的反应温度0～15℃，反应pH6.0～7.5。11.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程4）中，所述水相Ⅰ、醋酸水溶液和硼氢化钾水溶液的用量比为1:0.05～0.20:0.1～0.4，其中醋酸水溶液浓度20～50%，硼氢化钾水溶液浓度为10～20%。12.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程4）中，所述有机溶剂Ⅱ为三氯甲烷、二氯甲烷或乙酸乙酯。13.按照权利要求1所述的利用硫氰酸红霉素肟合成氮红霉素的方法，其特征在于，过程4）中，所述萃取是在管道中完成，之后转入混合罐中分离，其中控制萃取pH7.0～9.0，萃