一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112933210A(43)申请公布日2021.06.11(21)申请号201911265507.9(22)申请日2019.12.11(71)申请人深圳翰宇药业股份有限公司地址518057广东省深圳市南山区高新技术工业园中区翰宇生物医药园办公大楼四层(72)发明人林如文张伟明陶安进余品香(74)专利代理机构北京市诚辉律师事务所11430代理人范盈(51)Int.Cl.A61K38/09(2006.01)A61K9/19(2006.01)A61K47/26(2006.01)A61P15/08(2006.01)权利要求书1页说明书8页(54)发明名称一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，包括以下步骤：制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液；将上述溶液温度控制在0-15℃；过滤；分装至容器，冻干。甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液的pH值为3.1-5.6。低温过滤的除菌过滤方式解决了室温过滤下过滤难和含量损失的缺点，中间体药液pH值的提高，说明醋酸用量的减少，可以明显避免粉饼在升华作用下被抽高，避免粉饼远离瓶底，造成产品不合格；同时避免由于醋酸存在过多，其在升华过程中带走活性成分，导致冻干前后含量损失。最终采用目前的冻干工艺条件下，产品质量显著提升，产品收率显著提高，批间差异显著降低，非常有利于商业化生产出质量优良的产品。CN112933210ACN112933210A权利要求书1/1页1.一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)制备甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液；(2)将上述溶液温度控制在0-15℃；(3)过滤；(4)分装至容器，冻干。2.根据权利要求1所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液为甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液或甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液；所述甘露醇、醋酸西曲瑞克溶液的pH值为3.1-5.6。3.根据权利要求2所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液的制备方法为：将醋酸西曲瑞克用处方量30％～90％(v/v)的注射用水溶解，再加入甘露醇溶解混匀，继续添加注射用水至处方量的总重量，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克水溶液。4.根据权利要求2所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液的制备方法为：将醋酸西曲瑞克加少量的30％醋酸溶液溶解，并用处方量30％～90％(v/v)的注射用水稀释，再加入甘露醇溶解，用注射用水定容至处方量的总重量，使含醋酸的终浓度为0％～0.3％(v/v)，获得甘露醇、醋酸西曲瑞克醋酸溶液。5.根据权利要求1所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，所述过滤采用除菌过滤器过滤。6.根据权利要求1所述的西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法，其特征在于，冻干得到冻干粉针。2CN112933210A说明书1/8页一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法技术领域[0001]本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种西曲瑞克冻干药物组合物的制备方法。背景技术[0002]西曲瑞克(Cetrorelix)是德国AstaMedica公司开发的一种LHRH拮抗剂，能控制卵巢的刺激作用，防止提前排卵，从而帮助受孕。注射用醋酸西曲瑞克由MerckSerono于1999年8月在德国首次上市，2000年FDA批准在美国上市销售。在临床上主要作为辅助生殖用药，控制卵巢的刺激作用，预防不成熟卵泡过早排出，帮助受孕。[0003]西曲瑞克通过三种作用机制来预防、缓解以及治疗疾病：通过下丘脑-垂体-性腺途径抑制依赖性激素的分泌；抑制肿瘤细胞增殖和转移的机制；诱导癌细胞凋亡的机制。研究表明，西曲瑞克对卵巢癌、前列腺癌、子宫纤维瘤、子宫内膜异位等疾病有较好的疗效，而且对良性前列腺肥大和卵巢过度刺激综合征有预防和改善作用。随着抑制癌细胞机理的深入研究和大量临床试验，西曲瑞克必将成为一种应用广泛的治癌药物，具有光明的应用前景。[0004]西曲瑞克为醋酸盐的带末端酰胺基团的十肽，其水溶液并不稳定，并不能使用终端灭菌的条件，因此生产上采用无菌过滤的方法，最终制备成冻干粉针。[0005]加拿大专利CA2115943公开了寡肽，尤其带末端酰胺官能团的寡肽倾向于形成凝胶。在中间体药液无菌过滤工艺时，过滤器中凝胶的形成会增加溶液的粘度，从而阻碍过滤步骤。为了克服了无菌过滤过滤困难和含量损失的问题，发现醋酸酸化后效果良好。因此，在注射用醋酸西曲瑞克商业化生产中，将西曲瑞克溶于30％v/v的醋酸溶液中，用注射用水进一步稀释，并加入甘露醇溶解，药液除菌过滤，无菌药液分装到西林瓶中冻干。[0006]中国专利CN941