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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112707845A(43)申请公布日2021.04.27(21)申请号201911026114.2(22)申请日2019.10.25(71)申请人成都伊诺达博医药科技有限公司地址610000四川省成都市高新区冯家湾工业园科园南路88号(72)发明人付清泉万华廖健宇王建刘双勇赵茂先肖萍张菊华(74)专利代理机构成都高远知识产权代理事务所(普通合伙)51222代理人李高峡张娟(51)Int.Cl.C07C257/12(2006.01)C07D239/94(2006.01)C07C233/54(2006.01)C07C231/12(2006.01)权利要求书5页说明书8页附图5页(54)发明名称一种达克替尼中间体的制备方法(57)摘要本发明提供了一种达克替尼中间体的制备方法,它包括如下步骤。本发明提供了一种达克替尼关键中间体的新的制备方法,该中间体的合成路线短,反应条件温和、反应时间短,分离纯化方法简单,原料试剂均为常规试剂,成本低,而制备得到的产物收率高,十分利于产业化生产和推广,具有良好的应用前景。CN112707845ACN112707845A权利要求书1/5页1.一种达克替尼中间体的制备方法,其特征在于:它包括如下步骤:步骤1:将化合物P05-11B、缚酸剂、乙酰化试剂于有机溶剂中反应,得化合物P05-11B-1A;步骤2:在化合物P05-11B-1A中加入硝化剂和脱水剂反应,得化合物P05-11B-2A;步骤3:化合物P05-11B-2A和碱溶于有机溶剂中反应,得到化合物P05-10A-3A;步骤4:化合物P05-10A-3A、制备酰氯的试剂溶于有机溶剂中反应,反应后加入氨水反应,得化合物P05-10A-4A;步骤5:将化合物P05-10A-4A和脱水剂于有机溶剂中反应,得到化合物P05-4A;步骤6:将化合物P05-4A和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛于有机溶剂中反应,得达克替尼中间体。2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1中,所述化合物P05-11B、缚酸剂和乙酰化试剂的摩尔比为(1~5):(1~5):(1~5);所述化合物P05-11B和有机溶剂的质量体积比为1:(1~10)(w/v);和/或,步骤2中,所述化合物P05-11B-1A和硝化剂的摩尔比为(1~5):(1~5);所述化合物P05-11B-1A和脱水剂的质量体积比为1:(1~10)(w/v);和/或,步骤3中,所述化合物P05-11B-2A和碱的质量比为(10~20):(1~10);所述化合物P05-11B-2A和有机溶剂的质量体积比为1:(1~20)(w/v);和/或,步骤4中,所述化合物P05-10A-3A和制备酰氯的试剂的质量比为(10~20):(10~20);所述化合物P05-10A-3A和有机溶剂的质量体积比为1:(1~20)(w/v);所述有机溶剂与氨水的体积比为1:(1~100);和/或,步骤5中,所述化合物P05-10A-4A和脱水剂的摩尔比为1:(1~5);所述化合物P05-10A-4A和有机溶剂的质量体积比为1:(1~10)(w/v);和/或,步骤6中,所述化合物P05-4A和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为(1~5):(1~5);所述化合物P05-4A和有机溶剂的质量体积比为1:(1~10)(w/v);优选地,步骤1中,所述化合物P05-11B、缚酸剂和乙酰化试剂的摩尔比为2:4:3;所述化合物P05-11B和有机溶剂的质量体积比为1:5(w/v);2CN112707845A权利要求书2/5页和/或,步骤2中,所述化合物P05-11B-1A和硝化剂的摩尔比为1:1;所述化合物P05-11B-1A和脱水剂的质量体积比为1:6(w/v);和/或,步骤3中,所述化合物P05-11B-2A和碱的质量比为13:5.8;所述化合物P05-11B-2A和有机溶剂的质量体积比为1:10(w/v);和/或,步骤4中,所述化合物P05-10A-3A和制备酰氯的试剂的质量比为15:12.6;所述化合物P05-10A-3A和有机溶剂的质量体积比为1:10(w/v);所述有机溶剂与氨水的体积比为1:1;和/或,步骤5中,所述化合物P05-10A-4A和脱水剂的摩尔比为1:3;所述化合物P05-10A-4A和有机溶剂的质量体积比为1:6(w/v);和/或,步骤6中,所述化合物P05-4A和N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为2.3:3.5;所述化合物P05-4A和有机溶剂的质量体积比为1:4(w/v)。3.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于:步骤1中,所述缚酸剂为吡啶、三乙胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二异丙基乙胺、碳酸钾或碳酸钠;所述乙酰化试剂为乙酸