一种制备达克替尼的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112375043A(43)申请公布日2021.02.19(21)申请号202011342561.1(22)申请日2020.11.26(71)申请人江苏食品药品职业技术学院地址223005江苏省淮安市枚乘东路4号(72)发明人刘长春侯跃阳陈秋云(51)Int.Cl.C07D239/94(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种制备达克替尼的方法(57)摘要本发明公开了一种制备达克替尼的方法，以2‑溴‑4‑甲氧基‑5‑硝基苯甲腈为起始原料，经过与3‑氯‑4‑氟苯胺加成、与甲酰胺环化、用二氧化硫脲还原以及与(E)‑4‑(哌啶‑1‑基)‑2‑丁烯酸酰化得到达克替尼，原料价廉易得，合成工艺路线短，总收率高，不使用贵金属氢化催化剂，生产成本低，操作安全简便，避免使用有毒有害的POCl3和SOCl2，对环境无污染，为实现达克替尼工业化规模生产提供一种高效、绿色工艺路线。CN112375043ACN112375043A权利要求书1/1页1.一种制备达克替尼的方法，其特征在于包括以下步骤：(1)在单口瓶中加入2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲腈(Ⅰ)20mmol，3-氯-4-氟苯胺20mmol，冰乙酸80mL，搅拌溶解后，加热回流反应6h；反应液冷却至室温，减压蒸馏除去乙酸，得到N-(3-氯-4-氟苯基)-2-溴-4-甲氧基-5-硝基苯甲脒(Ⅱ)，不需要分离纯化，直接用于下一步反应；(2)在上一步反应产物Ⅱ中，加入甲酰胺100mL，碳酸钾50mmol，一水合醋酸铜24mmol，L-脯氨酸8mmol，160℃反应2.5h；反应液冷却至室温，倒入冰水中，抽滤，水洗，真空干燥得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-硝基喹唑啉-4-胺(Ⅲ)；(3)在三口瓶中加入化合物Ⅲ12mmol，乙醇36mL，搅拌下加入5mol/L氢氧化钠溶液19.2mL，加热至50℃，分批加入二氧化硫脲48mmol，1h内加完，50℃继续反应1h；反应液冷却后，减压蒸馏除去乙醇，冰水浴冷却结晶，抽滤，水洗，真空干燥得到N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基喹唑啉-4,6-二胺(Ⅳ)；(4)在三口瓶中加入(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸10mmol，三乙胺20mmol，无水二氯甲烷150mL，冰浴冷却下依次加入1-羟基苯并三唑(HOBt)12mmol，1-乙基-3-(3-二甲基氨丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)12mmol，搅拌反应1h后，加入化合物Ⅳ10mmol，室温搅拌反应16h；反应液依次用柠檬酸溶液(质量分数10%)、饱和碳酸氢钠溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂，残留物用无水乙醇重结晶，真空干燥得到达克替尼(Ⅴ)。2CN112375043A说明书1/4页一种制备达克替尼的方法技术领域[0001]本发明涉及达克替尼的合成，具体涉及一种以2-溴-4-甲氧基-7-硝基苯甲腈为起始原料经加成、环化、还原和酰化反应制备达克替尼的方法，属于有机合成技术领域。背景技术[0002]达克替尼(Dacomitinib)，化学名称N-{4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-7-甲氧基喹唑啉-6-基}-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺，化学结构如下：达克替尼是美国辉瑞公司开发的一种有效的、不可逆的表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，2018年9月美国食品和药品管理局(FDA)批准用于携带EGFR激活突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗，也是头颈部癌、脑肿瘤、皮肤鳞癌和肺动脉高压等潜在治疗药物。[0003]文献报道达克替尼的合成路线主要有：(1)以2-氨基-4-氟苯甲酸为原料，通过与甲酰胺成环、硝酸-硫酸硝化、SOCl2氯化、与3-氯-4-氟苯胺亲核取代、甲醇钠甲氧基化、RaneyNi催化氢化、与4-哌啶-2-丁烯酰氯酰化制得达克替尼，总收率49.8%(程海博,徐斌,张惠斌,等.中国药科大学学报,2014,45(2):165-169)；(2)以7-氟-6-硝基-4(3H)-喹唑啉酮为原料，经甲氧基化、POCl3/SOCl2氯化、与3-氯-4-氟苯胺亲核取代、RaneyNi催化氢化、与4-溴-2-丁烯酰胺酰化、与哌啶亲核取代制得达克替尼，总收率46.3%(蔡继兰,孙焕亮,王飞栋,等.中国医药工业杂志,2014,45(2):107-109)；(3)以4-羟基-6-氨基-7-甲氧基喹唑啉为原料，与4-哌啶-2-丁烯酰氯缩合、与甲基磺酰氯取代、与3-氯-4-氟苯胺缩合反应得到达克替尼，总收率58.6%(翟富民,花海棠,胡玉乾,等.CN106008372[P].2016-10-12)；(4)以(E)-N'-(2-氰基-5-甲氧基-4-硝基苯基)