一种达克替尼的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113004212A(43)申请公布日2021.06.22(21)申请号201911344777.9(22)申请日2019.12.20(71)申请人上海天慈国际药业有限公司地址201315上海市浦东新区秀浦路2388号3幢527室(72)发明人李函璞李勇刚王卓黄晓笠(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266代理人马莉华徐迅(51)Int.Cl.C07D239/94(2006.01)C07D295/145(2006.01)权利要求书3页说明书12页(54)发明名称一种达克替尼的制备方法(57)摘要发明提供了一种达克替尼的制备方法。具体地，本发明以3-氨基-4-甲氧基苯甲腈为原料与4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰氯进行缩合反应，后产物经过硝化，还原，后与DMF-DMA缩合，与3-氯-4-氟苯氨环合反应制得达克替尼。本发明的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。CN113004212ACN113004212A权利要求书1/3页1.一种式I化合物的制备方法，其特征在于，包括步骤：(i)在惰性溶剂中，在缚酸剂存在下，式II化合物与III化合物反应，得到式IV化合物；(ii)式IV化合物与浓硝酸发生硝基化反应，得到式V化合物；(iii)惰性溶剂中，在还原剂存在下，式V化合物发生还原反应，得到式VI化合物；(iv)在惰性溶剂中，式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应，得到式VII化合物；和(v)在惰性溶剂中，式VII化合物与VIII化合物反应，得到式I化合物；2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述惰性溶剂选自下组：二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈，或其组合，较佳的，二氯甲烷；2)所述式II化合物与惰性溶剂的体积比为1:3-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-6；3)所述缚酸剂选自下组：三乙胺、碳酸钠、碳酸钾，或其组合，较佳地，三乙胺；4)所述3-氨基-4-甲氧基苯甲腈与缚酸剂的摩尔比为1:1-3；较佳地，1:1.5-2.5；更佳地，1:1.6-2.0；5)所述式II化合物与式III化合物的摩尔比为1:0.8-2；较佳地，1:1.0-1.8，更佳地，1:2CN113004212A权利要求书2/3页1.2-1.5。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述硝基化反应在混酸存在下进行，其中所述混酸选自下组：硫酸与浓硝酸、硫酸与发烟硝酸、醋酸与浓硝酸、醋酸与发烟硝酸，或其组合，较佳的，醋酸与浓硝酸；2)所述式IV化合物与浓硝酸的摩尔比为1:1-3，较佳地，1:1.5-2.5；较佳地，1:1.8-2.3；3)所述反应的温度为4-35℃，较佳地10-30℃，更佳地，20-30℃；4)所述反应的时间为10min-4h，较佳地30min-2h，更佳地，45min-1.5h。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(iii)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述惰性溶剂选自下组：无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙醇，甲醇，或其组合，较佳的，乙醇；2)所述式V化合物与溶剂的体积比为1:3-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-6；3)所述还原剂为锌、铁、氢气、Na2S2O4，或其组合，较佳的，Na2S2O4；4)所述式V化合物与还原剂的摩尔比为1:1-4；较佳地，1:1.2-3，更佳地，1:1.5-2.5；5)所述反应的温度为70-100℃，较佳地75-90℃，更佳地，75-80℃；6)所述反应的时间为2-24h，较佳地4-16h，更佳地，6-12h。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(iv)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述惰性溶剂选自下组：甲苯、二甲苯、二氧六环、1,2-二氯乙烷、二甲亚砜或四氢呋喃，或其组合，较佳的，甲苯；2)所述惰性溶剂与式VI化合物的体积比为1:1-16；较佳地，1:3-7；更佳地，1:4-5；3)所述式VI化合物与N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛的摩尔比为1:0.8-3，较佳地，1:1-2；更佳地，1:1.2-1.5；4)所述反应的温度为100-130℃，较佳地105-120℃，更佳地，105-115℃；5)所述反应的时间为1-12h，较佳地2-8h，更佳地，2-4h；6)所述反应在酸性条件下进行。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(v)中，所述反应具有一个或多个下述特征：1)所述惰性溶剂选自下组：甲酸、乙酸、甲苯、或其组合，较佳的乙酸与甲苯与甲苯的混合溶剂，更佳地，乙酸与甲苯体积比为1:3-5的混合溶剂；2)所述惰性溶剂与所述溶剂与V