盐酸伊立替康的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113121554A(43)申请公布日2021.07.16(21)申请号202110554550.8(22)申请日2021.05.20(71)申请人湖北德信辰科技有限公司地址430080湖北省武汉市青山区冶金大道54号青山火炬大厦1栋1单元14层1409室-1(72)发明人徐志王秀军赵诗佳(74)专利代理机构重庆乐泰知识产权代理事务所(普通合伙)50221代理人娄淑贤(51)Int.Cl.C07D491/22(2006.01)B01J27/232(2006.01)权利要求书1页说明书2页(54)发明名称盐酸伊立替康的合成方法(57)摘要本发明公开了一种盐酸伊立替康的合成方法，属于化合物制备技术领域，包括以下步骤：(1)在有机溶剂、碱和催化剂存在的条件下，7‑乙基‑10‑羟基喜树碱与4‑哌啶基哌啶甲酰氯在室温下充分反应后，用5％碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机相；(2)向步骤(1)所得有机相中加入正己烷析晶，过滤，向滤饼中加入有机溶剂和浓盐酸反应得到盐酸伊立替康粗品，盐酸伊立替康粗品纯化后得到盐酸伊立替康。本发明以碳酸盐作为催化剂，加料方便，生成的产物为二氧化碳和水，对体系友好；并且本发明采用正己烷作为反向溶剂进行析晶，收率高，后处理方便，便于工业化大批量生产。CN113121554ACN113121554A权利要求书1/1页1.一种盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)在有机溶剂、碱和催化剂存在的条件下，7‑乙基‑10‑羟基喜树碱与4‑哌啶基哌啶甲酰氯在室温下充分反应后，用5％碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机相；(2)向步骤(1)所得有机相中加入正己烷析晶，过滤，向滤饼中加入有机溶剂和浓盐酸反应得到盐酸伊立替康粗品，盐酸伊立替康粗品纯化后得到盐酸伊立替康；步骤(1)中，所述催化剂为碳酸盐。2.根据权利要求1所述盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述催化剂为碳酸钾和/或碳酸钠；优选的，所述催化剂为碳酸钾。3.根据权利1或2所述盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述7‑乙基‑10‑羟基喜树碱与4‑哌啶基哌啶甲酰氯的摩尔比为1∶1.5～2。4.根据权利要求1～3任一项所述盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于：步骤(1)中，所述7‑乙基‑10‑羟基喜树碱与催化剂的摩尔比为1∶2～3。5.根据权利要求1～4任一项所述盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于：步骤(1)中满足以下至少一项：所述有机溶剂为二氯甲烷；所述碱为吡啶；所述反应时间为5～10h；所述有机相用水洗涤1～2次。6.根据权利要求1～5任一项所述盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述有机溶剂为二氯甲烷。7.根据权利要求1～6任一项所述盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述浓盐酸的浓度为6mol/L。8.根据权利要求1～7任一项所述盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于：步骤(2)中，所述纯化是指将盐酸伊立替康粗品在丙酮和水中析晶。9.根据权利要求8所述盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于：所述析晶的温度为0～5℃。10.根据权利要求9所述盐酸伊立替康的合成方法，其特征在于：所述丙酮和水的体积比为3∶1。2CN113121554A说明书1/2页盐酸伊立替康的合成方法技术领域[0001]本发明属于化合物制备技术领域，具体涉及一种盐酸伊立替康的合成方法。背景技术[0002]盐酸伊立替康(Irinotecan)是7‑乙基‑10‑羟基喜树碱的前体药物，它是转移性结直肠癌一线治疗的化疗药，也用于小细胞和非小细胞肺癌、宫颈癌及卵巢癌、结直肠癌的治疗等，对标准治疗方案无效的卵巢癌、子宫癌、胰腺癌和胃癌亦有疗效。[0003]目前盐酸伊立替康合成方法以7‑乙基‑10‑羟基喜树碱(SN38)和4‑哌啶基哌啶甲酰氯为起始物料，通过酰胺化反应合成得到游离碱，而后与盐酸成盐得到。发明内容[0004]本发明的目的在于提供一种收率高，成本低的盐酸伊立替康的合成方法。[0005]一种盐酸伊立替康的合成方法，包括以下步骤：[0006](1)在有机溶剂、碱和催化剂存在的条件下，7‑乙基‑10‑羟基喜树碱与4‑哌啶基哌啶甲酰氯在室温下充分反应后，用5％碳酸氢钠溶液淬灭反应，分出有机相；[0007](2)向步骤(1)所得有机相中加入正己烷析晶，过滤，向滤饼中加入有机溶剂和浓盐酸反应得到盐酸伊立替康粗品，盐酸伊立替康粗品纯化后得到盐酸伊立替康；[0008]步骤(1)中，所述催化剂为碳酸盐。[0009]步骤(1)中，如果碳酸氢钠溶液的浓度太高，容易将盐酸伊立替康结构破坏，内酯环开环形成羧酸副产物。[0010]上述盐酸伊立替康的合成方法，骤(1)中，所述催化剂为碳酸钾和/或碳酸钠；