伊立替康脂质体及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局*CN102485213A*(12)发明专利申请(10)申请公布号CN102485213A(43)申请公布日2012.06.06(21)申请号201010569914.1A61P35/04(2006.01)(22)申请日2010.12.01(71)申请人沈阳药科大学地址110016辽宁省沈阳市沈河区文化路103号(72)发明人邓意辉李哲(74)专利代理机构沈阳杰克知识产权代理有限公司21207代理人李宇彤(51)Int.Cl.A61K9/127(2006.01)A61K31/4745(2006.01)A61K47/24(2006.01)A61K47/48(2006.01)A61K47/34(2006.01)权利要求书权利要求书11页页说明书说明书44页页(54)发明名称伊立替康脂质体及其制备方法(57)摘要本发明属于医药技术领域，涉及伊立替康脂质体及其制备方法，该方法制备的脂质体能够制备过程中控制乙醇含量，且能确保制备过程中残留的乙醇对脂质体性质无显著性影响。本发明采用改良乙醇注入法制备伊立替康脂质体，膜材组成为磷脂或（及）其它成分。并通过如下方法制备：配置水化介质于45~75℃保温待用；以制剂产品终体积百分比小于10%的乙醇，包括无水乙醇，于45~75℃溶解脂质相；将水化介质按照一定速度加入至脂质相中，搅拌分散，降低粒径，得空白脂质体；按照梯度载药法即可。本发明能够合理控制制备过程中残留的乙醇量，脂质体理化性质与疗效无显著性变化。CN1024853ACN102485213A权利要求书1/1页1.伊立替康脂质体，其特征在于采用改良乙醇注入法制备伊立替康脂质体，膜材组成为磷脂或（及）其它成分。2.如权利要求1所述的脂质体制剂，其中所述的脂质体制剂的膜材可以是磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油、磷脂酸、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、心磷脂等天然或合成的磷脂或其衍生物、及上述物质通过常用方法氢化的物质；作为主要膜材可以只含一种磷脂，也可以含有多种磷脂；处方中尚可以加入其他成分，包括糖脂质、胆固醇、谷固醇类中任意一种或多种。3.如权利要求2所述，其中所述的脂质体制剂的膜材中磷脂优选HSPC、HEPC、DSPC，更优选HSPC；“其他成分”优选胆固醇。4.如权利要求3所述，本发明的脂质体制剂在含有上述构成脂质的同时，尚可含有亲水性高分子脂质衍生物，包括聚乙二醇（PEG）与磷脂或胆固醇的脂质连接所得PEG脂质衍生物，更优选聚乙二醇-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺（PEG-DSPE）衍生物。5.如权利要求4所述，PEG-DSPE中PEG的分子量通常为200-20000道尔顿，优选1000-7000道尔顿，更优选2000-5000道尔顿；其用量相对于膜脂质的比率通常为0.0-20mol%，优选0.5-10%。6.如权利要求1所述的脂质体的制备方法，其特征在于，采用改良乙醇注入法制备，其制备工艺如下：配置水化介质于45~75℃保温待用；以制剂产品终体积百分比小于10%的乙醇，包括无水乙醇，于45~75℃溶解脂质相；将水化介质按照一定速度加入至脂质相中，搅拌分散，降低粒径，得空白脂质体；按照梯度载药法即可。7.如权利要求6所述的脂质体的制备方法，其特征在于，梯度载药法为采用硫酸铵梯度、蔗糖八硫酸酯梯度、EDTA铵梯度、柠檬酸梯度、金属离子梯度将药物装载进入脂质体，控制乙醇含量为0-15%（V/V）。8.如权利要求7所述的脂质体的制备方法，其特征在于，控制乙醇含量小于10%（V/V）。2CN102485213A说明书1/4页伊立替康脂质体及其制备方法[0001]技术领域：本发明属于医药技术领域，涉及伊立替康脂质体及其制备方法，该方法制备的脂质体能够制备过程中控制乙醇含量，且能确保制备过程中残留的乙醇对脂质体性质无显著性影响。[0002]背景技术：盐酸伊立替康（irinotecanhydrochloride，CPT-11）为喜树碱的半合成衍生物，它是治疗转移性结直肠癌的有效药物，对氟尿嘧啶耐药病例仍有效，对结肠癌、小细胞肺癌、白血病疗效显著，现有的CPT-11注射剂存在半衰期短，骨髓抑制和胃肠道功能紊乱的缺点。为了增强药物的靶向性，延长体内滞留时间，增强疗效，降低毒性，美国PharmaEngine公司研发了CPT-11脂质体注射液，目前正在进行Ⅱ期临床试验。在台湾进行的Ⅰ期临床试验结果表明，CPT-11脂质体注射液对晚期顽固性肿瘤受试者呈现出良好的有效性、耐受性和药代动力学特性。[0003]一般而言，脂质体是由磷脂分子悬浮在水溶液中聚集形成的，磷脂膜为对称双分子膜，分子间为弱相互作用(疏水相互作用、范德华力、氢键等)，磷脂分子间排列紧密,碳氢链高度有序,膜流动性小，但常因温度、pH值和含水量等因素的变化发生相变和