一种高光学纯度手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113135850A(43)申请公布日2021.07.20(21)申请号202010064144.9(22)申请日2020.01.20(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利区同兴路1号(72)发明人蒋宪龙张明峰王保林戚聿新(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人韩献龙(51)Int.Cl.C07D211/60(2006.01)C07D207/16(2006.01)权利要求书2页说明书6页附图2页(54)发明名称一种高光学纯度手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法(57)摘要本发明提供一种高光学纯度手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法。本发明方法包括步骤：以(R或S)N-P取代基-2-烷氧羰基烷基亚氨基二乙酸二酯为原料，于溶剂和环化试剂(路易斯酸-路易斯碱)作用下进行环化反应，然后经热脱羧或水解脱羧反应得到高光学纯度的N-P取代基-2-(R或S)-G取代基氧代氮杂环烷或其盐。本发明所用原料价廉易得，成本低，反应条件易于控制和实现；本发明所用特定种类的环化试剂利于制备高光学纯度的目标产物，且易于回收，减少了废液排放，绿色环保，有利于绿色工业化生产；所涉及的原料和产物的手性结构稳定性好，所得目标产物光学纯度和收率高。CN113135850ACN113135850A权利要求书1/2页1.一种手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法，包括步骤：通过使式II化合物经环化反应，然后经脱羧反应制备得到式Ⅰ化合物或其盐；其中，式II化合物结构式中，取代基R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正丁基、仲丁基或苄基；取代基P为苄基、邻甲氧基苄基、间甲氧基苄基、对甲氧基苄基、2,4-二甲氧基苄基、邻甲基苄基、间甲基苄基、对甲基苄基、邻氯苄基、对氯苄基、间氯苄基、苯甲酰基、甲氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基；n为1、2或3。2.根据权利要求1所述手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法，其特征在于，所述式II化合物为N-苄基-2S-甲氧羰基甲基亚氨基二乙酸二甲酯、N-苄基-2S-乙氧羰基甲基亚氨基二乙酸二乙酯、N-苄基-2S-甲氧羰基乙基亚氨基二乙酸二甲酯、N-苄基-2S-乙氧羰基乙基亚氨基二乙酸二乙酯、N-苄基-2R-甲氧羰基乙基亚氨基二乙酸二甲酯、N-苄基-2R-乙氧羰基乙基亚氨基二乙酸二乙酯、N-苄基-2S-甲氧羰基丙基亚氨基二乙酸二甲酯、N-苄基-2S-乙氧羰基丙基亚氨基二乙酸二乙酯、N-对氯苄基-2S-异丙氧羰基乙基亚氨基二乙酸二异丙基酯或N-苄氧羰基-2S-乙氧羰基甲基亚氨基二乙酸二乙酯。3.根据权利要求1所述手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法，其特征在于，式II化合物的环化反应是于溶剂中、环化试剂的作用下进行的。4.根据权利要求3所述手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：a、所述溶剂为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚、甲氧基环戊烷、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、正己烷、正庚烷或甲苯之一或组合；所述溶剂与式Ⅱ化合物的质量比为(3-10):1；b、所述环化试剂为路易斯酸和路易斯碱的配合物；所述路易斯酸为三氯化铝、三氟化硼、四氯化钛或四氯化锡，所述路易斯碱为三甲胺、三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺或吡啶之一或组合；所述路易斯酸、路易斯碱和式Ⅱ化合物的摩尔比为(1.0-4.0):(1.0-4.0):1；c、所述环化反应温度为-60-50℃；优选的，所述环化反应温度为-30-20℃；最优选的，所述环化反应温度为0-15℃。5.根据权利要求1所述手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法，其特征在于，式II化合物经环化反应后，不经分离直接进行下一步骤。6.根据权利要求1所述手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法，其特征在于，所述脱羧反应是于N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、氯化锂存在下经热脱羧反应制备得到式Ⅰ化合物，或在酸存在下经水解脱羧反应制备式Ⅰ化合物的盐。7.根据权利要求6所述手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法，其特征在于，包括以下条2CN113135850A权利要求书2/2页件中的一项或多项：a、所述DMF和式Ⅱ化合物的质量比为(2.0-10.0)：1，所述氯化锂的质量是式Ⅱ化合物质量的2.0-20.0％；优选的，所述DMF和式Ⅱ化合物的质量比为(2.0-5.0)：1，所述氯化锂的质量是式Ⅱ化合物质量的5.0-10.0％；b、所述热脱羧反应温度为100-180℃；优选的，所述热脱羧反应温度为130-150℃。8.根据权利要求6所述手性氧代氮杂环烷化合物的制备方法，其特征在于，包括以下条件中的一项或多项：a、所述酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸、乙酸、硫酸或磷酸中的一种或两种以上的组合；所述酸和式Ⅱ