一种高光学纯度烟碱的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112409327A(43)申请公布日2021.02.26(21)申请号202011295456.7(22)申请日2020.11.18(71)申请人山东金城医药化工有限公司地址255100山东省淄博市淄川区昆仑镇晟地路288号申请人恒信永基科技（深圳）有限公司(72)发明人李家全魏庚辉孟宪强(74)专利代理机构广东卓建律师事务所44305代理人叶新建(51)Int.Cl.C07D401/04(2006.01)C12P17/16(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种高光学纯度烟碱的制备方法(57)摘要本发明提供一种高光学纯度烟碱的制备方法，采用一种具有改变手性功能的还原酶体系，创新性的使用了生物酶催化技术，实现了中间产物麦斯明的定向还原，可以将中间体麦司明还原加氢并转化成单一手性，然后经过甲基化反应得到高收率、高光学纯度的左旋烟碱。创新性的开发了人工合成手性烟碱天然产物的新技术，手性纯度达到99％，可直接用于下游产品的制备。所用酶催化技术中的酶，可以高效率的循环使用，大大降低成本。CN112409327ACN112409327A权利要求书1/1页1.一种高光学纯度烟碱的制备方法，包括以下步骤，其特征在于：(a)在强碱性物质的条件下，烟酸酯和乙烯基吡咯烷酮进行缩合得到3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾；(b)3-烟酰基-1-乙烯基-4,5-二氢-1H-吡咯-2-醇钾在稀浓度的酸性化合物中回流搅拌，一锅反应得到麦斯明；(c)麦斯明在生物酶体系下催化还原得到具有高光学纯度的中间体-降烟碱；(d)降烟碱的吡咯环上发生氨甲基化反应得到终产品-左旋烟碱。2.根据权利要求1所述制备方法，其特征在于，所述的烟酸酯为烟酸甲酯、烟酸乙酯或烟酸叔丁酯。3.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述强碱性物质为氢氧化钠、氢氧化钾、钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇锂。4.根据权利要求2所述制备方法，其特征在于，所述酸性化合物为高氯酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、三氟甲磺酸、氯磺酸、氨基磺酸、三氟乙酸、三氯乙酸、苯磺酸、苦味酸中的一种或两种以上的混合物。5.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述盐酸的浓度在3M～6M。6.根据权利要求4所述制备方法，其特征在于，所述一锅反应包括开环、脱羧、环化反应。7.根据权利要求6所述制备方法，其特征在于，所述回流搅拌生成麦斯明经冷却后，加碱调pH至9～14后经萃取并浓缩得到麦斯明。8.根据权利要求7所述制备方法，其特征在于，所述生物酶催化体系为生物酶循环催化，所述麦斯明在生物酶循环催化还原得到具有高光学纯度的中间体-降烟碱。9.根据权利要求8所述制备方法，其特征在于，所述生物酶体系包括葡萄糖脱氢酶和亚胺还原酶。10.根据权利要求9所述制备方法，其特征在于，所述制备的左旋烟碱光学纯度达99％以上。11.根据权利要求10所述制备方法，其特征在于，所述生物酶催化体系反应温度为22～37℃。12.根据权利要求11所述制备方法，其特征在于，所述生物酶催化体系反应时间为为8～16小时。13.根据权利要求11所述制备方法，其特征在于，所述降烟碱的吡咯环上发生氨甲基化反应后，先调pH值9～14，并且通过萃取剂萃取、浓缩、蒸馏得到最终产品-左旋烟碱。14.根据权利要求7或13所述制备方法，其特征在于，所述萃取用到萃取溶剂为正己烷、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、醋酸丁酯中的一种或两种以上混合物。2CN112409327A说明书1/6页一种高光学纯度烟碱的制备方法技术领域[0001]本发明涉及烟碱制备工艺技术领域，特别是涉及一种高光学纯度烟碱的制备方法。背景技术[0002]烟碱又称为尼古丁，是一种天然生成的液态生物碱，具有强烈的生理活性。烟碱通常主要存在于天然烟草中，在农业，医药中间体领域等有着重要的用途。在农业上，烟碱用作杀虫剂、除草剂、植物生长调节剂的复配成分，扩大了原有农药的使用范围，是一种高效、低毒、广谱的“绿色”农药，符合绿色食品生产的要求。另外，烟碱与肥料的复合可增加肥效，降低铵氮的流失。在动物的防病治病方面，烟雾剂形式的烟碱可用于禽舍的消毒。[0003]在医药工业上，以烟碱为原料，经多步反应可以制备烟酸、烟酰胺、可拉明和异烟肼等药物。少量烟碱能刺激人体中枢神经系统，有使人精神安定和抗忧郁作用，对人的紧张隋绪具有缓解作用。烟碱合成的烟酸，能有效治疗阿尔茨海默氏病、帕金森综合症、抗氧化作用、坏疽性脓皮病、溃疡型结肠炎、抗癫痫、注意力不集中、精神分裂症、记忆及学习障碍、疼痛等，对焦虑和抑郁也有效。高纯度的烟碱还可用作保健香烟、戒烟膏、治疗关节疼痛和肌肉痉挛外用药的原料，也做为研制心血管、毒蛇及虫咬伤