一种N-乙酰基-D-半乳糖胺的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113150046A(43)申请公布日2021.07.23(21)申请号202110455400.1(22)申请日2021.04.26(71)申请人安徽银丰药业股份有限公司地址236600安徽省阜阳市太和县经济开发区D区申请人安徽拜善晟制药有限公司(72)发明人常松(74)专利代理机构无锡坚恒专利代理事务所(普通合伙)32348代理人杜兴(51)Int.Cl.C07H5/06(2006.01)C07H1/00(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种N-乙酰基-D-半乳糖胺的制备方法(57)摘要本发明公开了一种N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，包括以下步骤：S1：D‑半乳糖胺盐酸盐过乙酰化制备D‑半乳糖胺五乙酸酯；S2：糖胺五乙酸酯去O‑乙酰化生成N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺；S1的反应体系中包含D‑半乳糖胺盐酸盐、溶剂、酰化剂和缚酸剂，酰化剂为乙酸酐，缚酸剂包括4‑二甲氨基吡啶，反应温度为‑5℃至5℃；溶剂为选自25℃下pKa5～12的有机碱。本发明N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法中，碱性溶剂先与D‑半乳糖胺盐酸盐中的HCl反应，然后与4‑二甲氨基吡啶共同促进乙酰化，提高D‑半乳糖胺盐酸盐过乙酰化反应的收率，加快反应速率，过乙酰化反应条件温和，易于扩大生产。CN113150046ACN113150046A权利要求书1/1页1.一种N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：D‑半乳糖胺盐酸盐过乙酰化制备D‑半乳糖胺五乙酸酯；S2：D‑半乳糖胺五乙酸酯去O‑乙酰化生成N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺；所述S1的反应体系中包含D‑半乳糖胺盐酸盐、溶剂、酰化剂和缚酸剂，所述酰化剂为乙酸酐，所述缚酸剂包括4‑二甲氨基吡啶，反应温度为‑5℃至5℃；所述溶剂为选自25℃下pKa5～12的有机碱。2.根据权利要求1所述的N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，所述溶剂为选自三乙胺、吡啶、嘧啶中的一种或两种以上的组合，所述溶剂与D‑半乳糖胺盐酸盐的摩尔比为(7～10)：1。3.根据权利要求2所述的N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，S1反应体系中所述4‑二甲氨基吡啶与D‑半乳糖胺盐酸盐质量之比为(1～4)：100。4.根据权利要求1所述的N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，所述S1包括：将包含D‑半乳糖胺盐酸盐、溶剂和酰化剂的反应体系在‑5～5℃混合，保温反应；然后向反应体系中加入4‑二甲氨基吡啶，升温至室温后保温反应。5.根据权利要求1所述的N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，乙酸酐与D‑半乳糖胺盐酸盐的摩尔比为(6～7.5):1。6.根据权利要求1所述的N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，所述S1的反应体系中还包括磷酸三(2‑氯乙基)酯。7.根据权利要求6所述的N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，磷酸三(2‑氯乙基)酯与D‑半乳糖胺盐酸盐的摩尔比为(0.004～0.02):1。8.根据权利要求1所述的N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，S2中D‑半乳糖胺五乙酸酯的酯基水解碱性试剂为选自甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或两种以上的组合，所述S2的反应溶剂为低级醇。9.根据权利要求8所述的N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，所述S2中D‑半乳糖胺五乙酸酯、溶剂和酯基水解碱性试剂的混合体系pH值为9～10,所述D‑半乳糖胺五乙酸酯与酯基水解碱性试剂的摩尔比为1：(2.3～3)。10.根据权利要求1至7中任意一项所述的N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法，其特征在于，完成过乙酰化的反应体系后处理步骤包括：S11：减压除去溶剂，加入甲苯带蒸溶剂至不出馏，混合体系降至室温；S12：加入无水甲醇打浆，抽滤得滤饼，烘干滤饼得D‑半乳糖胺五乙酸酯。2CN113150046A说明书1/3页一种N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药合成领域，具体涉及一种N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺的制备方法。背景技术[0002]靶向药物投递是增加药物利用率、提高疗效、降低成本、减少毒副作用的有效途径。N‑乙酰基‑D‑半乳糖胺修饰的脂质体用作荧光标记物香豆素‑6、siRNA药物等的载体，可以促进药物的靶向吸收。[0003]现有技术中保留N‑乙酰基的糖胺合成步骤如CN103476782A中所述的，以糖胺盐酸盐为原料，包含两种制备方法：一种是经过选择性氨基乙酰化制备得到，选择性乙酰化反应条件苛刻；另一种是过乙酰化D‑半乳糖胺，然后水解酯基，保留酰胺基团。[0004]过氧化D‑半乳糖胺存在以下技术问题：第一、采用无机碱例如氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠以及醇钠