一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN112250659A(43)申请公布日2021.01.22(21)申请号202011130406.3(22)申请日2020.10.21(71)申请人江苏阿尔法药业有限公司地址223800江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人陈本顺石利平叶金星李大伟徐春涛马骧张维冰程瑞华钱若灿何义郭炳华王欢(74)专利代理机构南京思拓知识产权代理事务所(普通合伙)32288代理人吕鹏涛(51)Int.Cl.C07D319/06(2006.01)B01J31/10(2006.01)权利要求书1页说明书4页(54)发明名称一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，以化合物II与2,2‑二甲氧基丙烷为原料，在填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，得到化合物I粗品，其合成路线如下。采用本发明的合成方法，反应时间短，收率和纯度较高，反应连续化进行，自动化程度高，工艺步骤简单，生产成本低，适合工业化大规模生产。CN112250659ACN112250659A权利要求书1/1页1.一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法，其特征在于，它包括以下步骤：在氮气保护和温度不高于10℃的条件下，将化合物II与2,2-二甲氧基丙烷混合均匀后，将得到的混合液泵入填充有酸性树脂的固定床反应器中进行催化反应，反应温度为5～30℃，反应时间为15～70s；待催化反应结束后，将得到的反应液泵入填充有碱性树脂的固定床反应器中进行淬灭反应，淬灭温度为5～30℃，淬灭时间为15～70s；待淬灭反应后，将得到的料液经脱溶、萃取和析晶后，得到化合物I粗品，其合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述酸性树脂为Amberlite-15树脂；所述碱性树脂为AmberliteIRA-93树脂。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物II、酸性树脂和碱性树脂的质量比为1:0.03～0.1:0.03～0.1。4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述化合物II、酸性树脂和碱性树脂的质量比为1:0.04～0.09:0.04～0.09；优选为1:0.075:0.075。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物II与2,2-二甲氧基丙烷的质量比为1:0.5～1。6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，所述化合物II与2,2-二甲氧基丙烷的质量比为1:0.5～0.9；优选为1:0.7。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，催化反应的温度为5～25℃，优选为5～15℃；反应时间为20～60s，优选为40～60s。8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，淬灭反应的温度为5～25℃，优选为5～15℃；反应时间为20～60s，优选为40～60s。9.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在萃取的过程中，萃取剂为石油醚，萃取温度为30～60℃，优选为30～40℃。10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，在析晶的过程中，析晶温度为-10～0℃；优选为-5℃。2CN112250659A说明书1/4页一种阿托伐他汀钙中间体的合成方法技术领域[0001]本发明属于医药化工领域，涉及一种阿托伐他汀钙医药中间体(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯的合成方法。背景技术[0002]阿托伐他汀钙(Atorvastaincalium)，化学名为(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-5-异丙基-3-苯基-4-(苯氨基甲酰基)吡咯-1-基]-3,5二羟基庚酸钙，是一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶抑制剂。1997年由美国辉瑞公司推出，是第三代他汀类血脂调节药物，在临床实践中广泛用于预防和治疗高胆固醇血症。这种效应是通过降低血脂异常患者的总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、和载脂蛋白B(ApoB)水平而发挥作用。此外，阿托伐他汀钙在动脉粥样硬化斑块中还具有抗炎作用。由于其具有高效、安全等特点。一直是治疗高胆固醇血症最畅销的药物之一。[0003]化合物(4R-cis)-6-氰甲基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(化合物Ⅰ)是阿托伐他汀钙合成中关键的中间体化合物。目前其制备方法主要采用下述路线：[0004][0005]专利CN107602527A报道了以化合物II和2,2-二甲氧基丙烷为原料，对甲苯磺酸为催化剂，但该工艺反应时间较长，且工业化生产多采用釜式工艺，连续操作性不强。若改为管式反应器或微反应器后，催化剂与原料的体积比相差太