手性氯喹及其磷酸盐的制备方法及其应用.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113354581A(43)申请公布日2021.09.07(21)申请号202010150710.8(22)申请日2020.03.06(71)申请人华南理工大学地址510640广东省广州市天河区五山路381号(72)发明人张逸伟廖能林东恩(74)专利代理机构广州市华学知识产权代理有限公司44245代理人苏运贞(51)Int.Cl.C07D215/46(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图1页(54)发明名称手性氯喹及其磷酸盐的制备方法及其应用(57)摘要本发明公开一种手性氯喹及其磷酸盐的制备方法及其应用。该方法在拆分溶剂中，将氯喹消旋体与拆分剂成盐结晶析出，经一次重结晶，结晶在碱性溶液中游离，过滤分离出拆分剂，用有机溶剂提取，有机相干燥浓缩，分别得到相应的(R)/(S)-氯喹，进一步跟磷酸在溶剂中成盐分别得到相应的(R)/(S)-氯喹磷酸盐。采用本发明的方法，进行一次析晶后，成品的光学纯度ee值即可大于80％，重结晶一次即可得到纯度较高的产品。本发明中结晶晶形良好，容易过滤分离，拆分操作简便，无需经过柱分离等繁琐的纯化过程，产物光学纯度高，收率较高，拆分剂可以重复使用，生产成本低，具有良好的工业化应用前景。CN113354581ACN113354581A权利要求书1/2页1.一种手性氯喹的制备方法，其特征在于包括如下步骤：(1)将氯喹消旋体、拆分剂和拆分剂溶剂混合，加热溶解，保温，冷却，静置至析出结晶，固液分离，得到固体和液体；所述的拆分剂为(R)-联萘酚磷酸酯或(S)-联萘酚磷酸酯；(2)将步骤(1)得到的固体加入碱性溶液和有机溶剂中进行反应，得到含相应反应产物的反应液A；在反应液A中加入水和萃取溶剂，混匀，得到反应液B，反应液B含拆分剂盐和相应的手性氯喹；固液分离，将得到的固体干燥回收相应的拆分剂盐，将得到的液体分相，水洗得到的有机相物料，接着除去水和有机溶剂，得到相应的手性氯喹；(3)将步骤(1)得到的液体加入碱性溶液反应，得到含另一构型的手性体氯喹的反应液C；回收反应液C中的溶剂，去除溶剂后的产物加入水和萃取溶剂，混匀，分相，水洗得到的有机相物料，接着除去水和有机溶剂，得到另一构型的手性体氯喹。2.根据权利要求1所述的手性氯喹的制备方法，其特征在于：还包括(1-2)重结晶步骤，在步骤(1)和步骤(2)之间，具体步骤如下：将步骤(1)得到的固体和结晶溶剂混合，加热溶解，降温，静置至析出结晶，固液分离，固体即为进一步纯化的手性氯喹。3.根据权利要求2所述的手性氯喹的制备方法，其特征在于：步骤(1-2)中所述的结晶溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚、四氢呋喃和水中的至少两种形成的混合物；步骤(1-2)中所述的结晶溶剂的用量按结晶溶剂：步骤(1)得到的固体＝质量比(1∶2)～(1∶15)配比计算；步骤(1-2)中所述的加热溶解的温度为40～90℃；步骤(1-2)中所述的降温是降至0～20℃。4.根据权利要求1或2所述的手性氯喹的制备方法，其特征在于：还包括(4)精制步骤：是将权利要求1或2步骤(3)制备得到的另一构型的手性氯喹和拆分剂、拆分溶剂，加热溶解，保温，冷却，静置至析出结晶，固液分离，得到固体和液体；将得到的固体加入碱性溶液和有机溶剂中进行反应，然后加入水和萃取溶剂，搅拌，析出的晶体即为拆分剂盐，过滤，将得到的滤液分相，水洗得到的有机相物料，接着除去水和有机溶剂，得到精制后的另一构型的手性氯喹；其中，该步骤所用的拆分剂与步骤(1)所用的拆分剂不同。5.根据权利要求1所述的手性氯喹的制备方法，其特征在于：步骤(1)中所述的拆分剂溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙腈、二氧六环、丙酮、乙醚、异丙醚和四氢呋喃中的至少一种；步骤(2)中所述的碱性溶液为碱金属氢氧化物溶液、碱土金属氢氧化物溶液、强碱弱酸盐溶液或含氨的溶液；步骤(2)中所述的有机溶剂为碳链长度C1-C4的醇、乙腈和四氢呋喃中的至少一种；步骤(2)中所述的萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的至少一种；步骤(2)中所述的有机相物料包括有机相第一组分，或是有机相第一组分和有机相第二组分形成到混合物；有机相第一组分是将得到的液体分相步骤中得到的有机相；有机相第二组分是将得到的液体分相步骤中得到的水相加入萃取剂后反萃得到的有机相；步骤(3)所述的碱性溶液为碱金属氢氧化物溶液、碱土金属氢氧化物溶液、强碱弱酸盐溶液或含氨的溶液；2CN113354581A权利要求书2/2页步骤(3)中所述的萃取溶剂为二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷、甲苯、乙醚、异丙醚、乙酸乙酯和乙酸丁酯中的至少一种。6.根据权利要求1所述的手性氯喹的制备方法，其特