双氯芬酸钠的合成工艺.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113429308A(43)申请公布日2021.09.24(21)申请号202110666545.6(22)申请日2021.06.16(71)申请人安徽普利药业有限公司地址246000安徽省安庆市高新技术产业开发区霞虹路58号申请人海南普利制药股份有限公司(72)发明人范敏华朱逸凡周胜军吴锋陆翠军聂良邓(74)专利代理机构杭州恒翌专利代理事务所(特殊普通合伙)33298代理人王从友柯奇君(51)Int.Cl.C07C229/42(2006.01)C07C227/12(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称双氯芬酸钠的合成工艺(57)摘要本发明提供了一种双氯芬酸钠的合成工艺，以邻氨基苯乙酸酯为原料，分别与2,6‑二氯苯氧酸酯酰化反应得到中间体，或先与氯代酰氯酰化，再与2,6‑二氯苯酚或2,6‑二氯苯酚钠进行亲核取代，得到中间体，碱性条件下，进行重排、氨解、水解得到双氯芬酸钠。合成工艺得到简化，反应条件温和，有利于提高收率和工业化的推广及应用。CN113429308ACN113429308A权利要求书1/1页1.一种双氯芬酸钠的合成工艺，其特征在于，以邻氨基苯乙酸酯为原料进行制备。2.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，由邻氨基苯乙酸酯制备含有2,6‑二氯苯氧基团和邻乙酸酯基苯酰氨基团的化合物，然后进行重排反应、氨解，最后水解得到双氯芬酸钠。3.根据权利要求1或2所述的工艺，其特征在于，所述邻氨基苯乙酸酯由苯乙酸酯硝化后，氢化还原制备得到，优选地，在溶剂中，苯乙酸酯在硝化反应剂如浓硝酸或发烟硝酸存在下进行硝化，所述溶剂选自卤代烷烃，优选为二氯甲烷。4.根据权利要求3所述的工艺，其特征在于，所述硝化反应剂在低温下进行滴加，滴加结束后在15‑25℃下进行反应，得到邻硝基苯乙酸酯，在钯催化剂催化下进行氢化还原。5.根据权利要求2至4之一所述的工艺，其特征在于，邻氨基苯乙酸酯与2,6‑二氯苯氧酸酯进行酰化反应，重排后进行氨解和/或水解；所述酰化反应在催化剂存在下进行，所述催化剂选自钯催化剂、锌盐、醇钾或醇钠，催化剂与邻氨基苯乙酸酯的摩尔比为1:(1.5‑3.5)，优选为1:(2‑2.5)。6.根据权利要求5所述的工艺，其特征在于，所述邻氨基苯乙酸酯为邻氨基苯乙酸烷基酯、邻氨基苯乙酸苯基酯或氨基苯乙酸取代苯基酯，优选为邻氨基苯乙酸烷基酯；所述2,6‑二氯苯氧酸酯优选具有以下结构：；所述2,6‑二氯苯氧酸酯通过2,6‑二氯苯酚与氯烷基酸酯亲核取代反应进行制备，所述氯烷基酸酯为氯烷基酸烷基酯、氯烷基酸苯基酯和氯烷基酸取代苯基酯中的一种，优选为氯烷基酸烷基酯；所述亲核取代反应在溶剂中进行，所述溶剂选自醇类、酯类和醚类溶剂中的一种或几种，优选为甲醇、异丙醇、石油醚和乙酸乙酯中的一种或几种，优选为乙酸乙酯。7.根据权利要求2至6之一所述的工艺，其特征在于，重排产物进行氨解，然后水解，水解反应温度为60‑100℃，优选为70‑90℃。8.根据权利要求1所述的工艺，其特征在于，邻氨基苯乙酸酯与氯代酰氯（优选ω‑氯代烷基酰氯）在溶剂存在下进行酰化，反应温度为100‑160℃，优选为110‑140℃，得到N‑氯酰基苯胺；N‑氯酰基苯胺与2,6‑二氯苯酚或2,6‑二氯苯酚钠在碱性条件下，优选在相转移催化剂如聚乙二醇存在下，在80‑150℃，优选100‑120℃温度下进行亲核取代。9.根据权利要求8所述的工艺，其特征在于，在亲核反应结束后，加入无机强碱，保温反应，然后氨解和/或水解，得到双氯芬酸钠。10.双氯芬酸钠，优选根据权利要求1至9之一所述的工艺制备得到。2CN113429308A说明书1/7页双氯芬酸钠的合成工艺技术领域[0001]本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种双氯芬酸钠的合成工艺或方法。背景技术[0002]双氯芬酸钠，又称双氯灭痛，是一种非甾体强效消炎镇痛药，其对前列腺素合成酶进行抑制，具有清热、消炎及止痛的功效，用于各类风湿性关节炎、红斑狼疮、神经炎及癌症、术后疼痛及发热等，因其疗效好且副作用少，是世界畅销药物之一。[0003]双氯芬酸钠最早是由萨尔曼等人合成出来的，国内外研究学者为了提高双氯芬酸产率，在改进优化其合成方法和减少其生产成方面进行了大量的研究工作。目前，双氯芬酸钠的合成路线主要有以下几种：[0004](1)以邻氯(或溴、碘)苯甲酸为起始原料经乌尔曼缩合、脱羧制得关键中间体2,6‑二氯二苯胺，然后经酰化、关环生成1‑(2,6‑二氯苯基)二氢吲哚‑2‑酮，水解后得到终产物。本方法是最早用于生产的工艺化路线，其特点是原料易得但反应步骤长。[0005](2)以2,6‑二氯二苯胺和氯乙酰氯为主要原料，经酰化、分子内傅克烷基化反应，得