一种双氯芬酸钠的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113402408A(43)申请公布日2021.09.17(21)申请号202110603208.2C07C233/15(2006.01)(22)申请日2021.05.31C07C209/60(2006.01)C07C211/56(2006.01)(71)申请人河南康达制药有限公司C07C231/02(2006.01)地址466200河南省周口市项城市经五路C07C233/07(2006.01)66号(72)发明人李文杰孔芹芹罗礼帅郭琦周从旭白金钟曹文英张君郭贺威王洋洋王中华(74)专利代理机构郑州立格知识产权代理有限公司41126代理人田磊(51)Int.Cl.C07C227/22(2006.01)C07C229/42(2006.01)C07D209/34(2006.01)权利要求书1页说明书5页(54)发明名称一种双氯芬酸钠的合成方法(57)摘要本发明公开了一种双氯芬酸钠的合成方法，包括以下步骤：（1）在甲苯、苯胺和催化剂溶液中搅拌滴加氯乙酰氯，保温回流，然后加入2,6‑二氯苯酚和碳酸钠，保温回流，再用水萃取得油层，在油层中加碱保温反应，制得2,6‑二氯二苯胺；（2）将步骤（1）制得的2,6‑二氯二苯胺升温熔化，滴加氯乙酰氯，升温后进行保温反应，水解后结晶，制得N‑(2,6‑二氯苯基)‑苯基‑氯乙酰胺；（3）步骤（2）中制得的N‑(2,6‑二氯苯基)‑苯基‑氯乙酰胺与三氯化铝升温反应，抽干得固体1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑二氢吲哚酮；（4）将步骤（3）中制得的1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑二氢吲哚酮加入碱液中，搅拌升温回流，制得双氯芬酸钠。本发明的合成方法稳定、易于操作、成本低、收率高，适用于工业化生产。CN113402408ACN113402408A权利要求书1/1页1.一种双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：在甲苯、苯胺和催化剂溶液中搅拌滴加氯乙酰氯，保温回流进行酰化反应，然后加入2,6‑二氯苯酚和碳酸钠，保温回流进行醚化反应，再用水萃取得油层，在油层中加碱保温进行重排反应，先常压后减压蒸馏，制得2,6‑二氯二苯胺；将步骤（1）制得的2,6‑二氯二苯胺升温熔化，滴加氯乙酰氯，升温后进行保温反应，水解后结晶，制得N‑(2,6‑二氯苯基)‑苯基‑氯乙酰胺；步骤（2）中制得的N‑(2,6‑二氯苯基)‑苯基‑氯乙酰胺与三氯化铝升温反应，转料于水中，搅拌，水洗，抽干得固体1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑二氢吲哚酮；将步骤（3）中制得的1‑(2,6‑二氯苯基)‑2‑二氢吲哚酮加入碱液中，搅拌升温回流，降温后析晶，制得双氯芬酸钠。2.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中催化剂为苄基三乙基氯化铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、四丁基硫酸氢铵中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中重排反应的碱为三乙胺、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾中的一种或几种。4.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中2,6‑二氯苯酚、苯胺、氯乙酰氯、催化剂、碱和甲苯的质量比为1：0.5～0.8：0.6～1.0：0.005～0.5：0.4～2.0：2～8。5.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中酰化反应温度为80～100℃，醚化反应温度为80～120℃，重排反应温度为80～110℃。6.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（1）中减压蒸馏的温度为180～260℃。7.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（2）中2,6‑二氯二苯胺升温熔化的温度为50～60℃，保温反应温度为120～130℃。8.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（3）中保温反应温度为140～180℃，N‑(2,6‑二氯苯基)‑苯基‑氯乙酰胺与三氯化铝质量比为1：0.6～1.2。9.根据权利要求1所述的双氯芬酸钠的合成方法，其特征在于：所述步骤（4）中升温回流的温度为90～105℃，碱液为浓度10%～40%的NaOH溶液。2CN113402408A说明书1/5页一种双氯芬酸钠的合成方法技术领域[0001]本发明属于双氯芬酸钠合成技术领域，尤其涉及一种双氯芬酸钠的合成方法。背景技术[0002]双氯芬酸钠（双氯灭痛），化学名：2‑[（2,6‑二氯苯基）氨基]‑苯乙酸钠，由瑞士汽巴‑嘉基公司（Ciba‑GeigyLtd.）研制并在1974年上市的一种第三代强效消炎镇痛非甾体抗炎药。临床用于治疗各种类风湿性和骨关节炎，缓解手术、劳损、创伤疼痛。其作用比消炎痛强2～2.5倍，比阿司匹林强26～50倍。有显著