一种N-乙酰-L-半胱氨酸合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113461580A(43)申请公布日2021.10.01(21)申请号202110712377.X(22)申请日2021.06.25(71)申请人浙江金华康恩贝生物制药有限公司地址321000浙江省金华市婺城区金衢路288号(72)发明人余斌陆纪宏金鑫金岩倪牡丹廖玉华(74)专利代理机构成都市熠图知识产权代理有限公司51290代理人杨兵(51)Int.Cl.C07C319/12(2006.01)C07C323/59(2006.01)权利要求书1页说明书7页(54)发明名称一种N-乙酰-L-半胱氨酸合成方法(57)摘要本发明公开了一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸合成方法，属于氨基酸制造领域，其步骤包括：以市售的工业L‑半胱氨酸盐酸盐一水物为起始原料，先用氢氧化钠解离成L‑半胱氨酸钠盐，再与乙酸酐酰化制得N‑乙酰‑L‑半胱氨酸钠盐，最后用盐酸调酸得到N‑乙酰‑L‑半胱氨酸粗品，粗品用纯水精制得到N‑乙酰‑L‑半胱氨酸成品。本发明的合成方法，优化了物料配比及反应条件，在降低原料成本的基础上，将转化率提高至97%以上，大大降低了相关杂质的产生，优化了后处理操作步骤，提高了效率，并在不影响产品质量的情况下将反应摩尔收率提高到了80%以上。CN113461580ACN113461580A权利要求书1/1页1.一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)称取L‑半胱氨酸盐酸盐一水物投入容器，氮气保护，再加入纯水，搅拌溶清并降温至‑5～10℃；(2)称量氢氧化钠和纯水，配制成氢氧化钠溶液，降温备用；缓慢将配制好的氢氧化钠溶液滴入容器，期间控制内温在‑5～10℃，滴毕，保持搅拌5～30分钟；(3)称取配比量的乙酸酐，缓慢滴入容器，期间控制内温在‑5～10℃，滴毕，保持搅拌5～30分钟；(4)将反应温度升至70～90℃，保温反应1～4小时，后减压浓缩至干；(5)加入纯水，降温至5～30℃，氮气保护，搅拌均匀；(6)称量盐酸和纯水，配制成2～12N盐酸溶液，备用；(7)滴加配制好的2～12N盐酸溶液，期间有大量白色固体析出，滴毕，降温至‑5～10℃，后保温搅拌1～3小时；(8)过滤，滤饼50～90℃鼓风干燥2～6小时，得到N‑乙酰‑L‑半胱氨酸粗品；(9)向容器中依次投入N‑乙酰‑L‑半胱氨酸粗品、纯水，氮气保护，搅拌加热至20～90℃，溶清后保温搅拌5～30分钟；(10)保温过滤，滤液如有固体析出，再次升温至20～90℃溶清；(11)降温至5～30℃，保温析晶2小时，最后缓慢降至‑5～10℃，保温析晶2小时；(12)过滤，烘干，即得N‑乙酰‑L‑半胱氨酸精制品。2.根据权利要求1所述的一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸合成方法，其特征在于：所述步骤(1)中，L‑半胱氨酸盐酸盐一水物与纯水的重量比为1：2。3.根据权利要求1所述的一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸合成方法，其特征在于：所述步骤(2)中，L‑半胱氨酸盐酸盐一水物与氢氧化钠固体的摩尔比为1：3，氢氧化钠固体与纯水的重量比为3：17。4.根据权利要求1所述的一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸合成方法，其特征在于：所述步骤(3)中，L‑半胱氨酸盐酸盐一水物与乙酸酐的摩尔比为1：1。5.根据权利要求1所述的一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸合成方法，其特征在于：所述步骤(5)中，L‑半胱氨酸盐酸盐一水物与纯水的重量比为1：1。6.根据权利要求1所述的一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸合成方法，其特征在于：所述步骤(6)中，精盐酸与纯水的重量比为1：1。7.根据权利要求1所述的一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸合成方法，其特征在于：所述步骤(9)中，L‑半胱氨酸盐酸盐一水物与纯水的重量比为1：1。8.根据权利要求1所述的一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸合成方法，其特征在于：所述步骤(12)中，过滤后，放入烘盘，控制烘箱内温70℃，鼓风干燥4小时，烘料结束，放空，自然降温至30℃以下，收料，称重，得到N‑乙酰‑L‑半胱氨酸精制品。2CN113461580A说明书1/7页一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸合成方法技术领域[0001]本发明属于氨基酸合成领域，尤其涉及一种N‑乙酰‑L‑半胱氨酸的合成方法。背景技术[0002]N‑乙酰‑L‑半胱氨酸通过分解粘蛋白复合物、核酸，将痰中的脓性成分及其它粘液和粘液分泌物从粘稠变为稀薄而发挥强烈的粘液溶解，作用适用于大量粘痰阻塞引起的呼吸困难，如手术后的咯痰困难、急性和慢性支气管炎、支气管扩张、肺结核、肺炎、肺气肿等引起的痰液粘稠、咯痰困难、痰阻气管等，还可用于对乙酰氨基酚中毒的解毒，其结构如下所示：[0003][0004]目前报道的合成方法主要是用L‑半胱氨酸盐酸盐一水物为原料，乙酸酐作为酰化试剂进行合成：比如中国专利C