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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113480484A(43)申请公布日2021.10.08(21)申请号202110738419.7(22)申请日2021.06.30(71)申请人湖南方盛制药股份有限公司地址410006湖南省长沙市岳麓区嘉运路299号(72)发明人侯瑛徐汨(74)专利代理机构北京美智年华知识产权代理事务所(普通合伙)11846代理人汪永生吴晓东(51)Int.Cl.C07D241/20(2006.01)权利要求书1页说明书5页附图1页(54)发明名称一种医药中间体的制备方法(57)摘要本发明提供了提供一种医药中间体2‑{4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(丙烷‑2‑基)氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备方法,该方法通过特定的重结晶方法,可以获得高纯度的产物,既有利于工业化生产,提高了后续反应的收率。该结晶方法使用由烃和醇组成的混合溶剂,所述烃选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯和二甲苯中的一种或者多种,所述醇选自丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、苯甲醇中的一种或者多种。CN113480484ACN113480484A权利要求书1/1页1.一种医药中间体的制备方法,该中间体为2‑{4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(丙烷‑2‑基)氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯,包括下面的步骤:1)使下式中的中间体1与溴乙酸叔丁酯反应,获得含中间体2的混合液;2)从该混合液中获得中间体2粗品;3)用混合溶剂重结晶该粗品,该混合溶剂由烃和醇组成,所述烃选自正己烷、环己烷、正庚烷、甲苯和二甲苯中的一种或者多种,所述醇选自丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、苯甲醇中的一种或者多种。2.根据权利要求1所述的方法,其中,烃与醇的体积比为3:1‑20:1。3.根据权利要求1所述的方法,其中,烃与醇的体积比为5‑10:1。4.根据权利要求1所述的方法,其中,烃为正己烷,醇为正丙醇,二者体积比为5:1‑7:1。5.根据权利要求1所述的方法,其中,烃为正己烷,醇为正丁醇,二者体积比为5:1‑7:1。6.根据权利要求1所述的方法,其中,烃为正庚烷,醇为苯甲醇和正丙醇,其者体积比为5‑6:1:0.2‑0.3。7.根据权利要求1所述的方法,其中,步骤2中,向反应后溶液中加入水和乙酸乙酯萃取,分出有机相,浓缩溶剂,得到油状物的所述粗品。2CN113480484A说明书1/5页一种医药中间体的制备方法技术领域[0001]本发明涉及化合物制备领域,具体涉及一种医药中间体的制备方法。背景技术[0002]司来帕格,英文名Selexipag,化学名2‑{4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(丙烷‑2‑基)氨基]丁氧基}‑N‑(甲磺酰)乙酰胺,是一种优良的PGI2受体激动,具有出血小板凝集抑制作用、血管扩张作用、支气管肌扩张作用、脂质沉淀抑制作用、白血球活化抑制作用等多种功效,是治疗肺动脉高压的良药,2018年在中国上市,需求量大。[0003]合成司来帕格需要一种中间体,化学名2‑{4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(丙烷‑2‑基)氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯(以下称为中间体2),它是由2‑{4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(丙烷‑2‑基)氨基]丁醇(中间体1)经过醚化反应而来,是一种取代乙酸叔丁酯,将该叔丁酯水解成取代乙酸(中间体3)后,再经过甲磺酰胺化反应,就得到司来帕格。如下式所示:[0004][0005]中间体2在司来帕格的合成中比较关键,是一种不易的物料。现有技术中得到的该中间体的纯度皆不高,是油状物或者膏状物。例如,CN107365275A报道,制备该中间体的后处理方法仅仅是萃取和干燥,外观是红棕色胶状物,其杂质含量较高。US2009264407报道的后处理方法为:反应完后分相,有机相用硫酸钠干燥,过滤去除硫酸钠,滤液浓缩,再进行过柱纯化,得到黄色油状物,纯度可达到98%,图1是该物质的照片。CN107365275报道反应完后经酸化,萃取,浓缩,直接用于下一步反应。[0006]未经纯化直接进入下一步反应,显然带入的杂质较多,影响下一步产物的收率和纯度。对于柱层析提纯得到中间体2,一方面柱层析不便于工业化生产,溶剂消耗高,环境不友好,另一方面,获得的油状物不好准确计量,因此下一步反应的投料精确度收到影响。发明内容[0007]本发明的目的是提供一种医药中间体2‑{4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(丙烷‑2‑基)氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备方法,该方法通过特定的重结晶方法,可以获得高纯度3CN113480484A说明书2/5页的产物,既有利于工业化生产,提高了后续反应的收率。[0008]根据本发明,医药中间体2‑{4‑[(5,6‑二苯基吡嗪‑2‑基)(丙烷‑2‑基)氨基]丁氧基}乙酸叔丁酯的制备方法包括下面的步骤:[0009]