一种无水Mica酸的连续化精制方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113512008A(43)申请公布日2021.10.19(21)申请号202110725037.0(22)申请日2021.06.29(71)申请人上海应用技术大学地址201418上海市奉贤区海泉路100号(72)发明人毛海舫焦炳熹刘吉波王朝阳李金海江海波靳苗苗胡金盛孟杰李鹏李宁章平毅徐露吴蜜吴咏锜徐雨生袁平许芬(74)专利代理机构上海科盛知识产权代理有限公司31225代理人蒋亮珠(51)Int.Cl.C07D277/40(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图3页(54)发明名称一种无水Mica酸的连续化精制方法(57)摘要本发明涉及一种无水Mica酸的连续化精制方法，该方法包括以下步骤：(1)将多个精制釜串联，前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口，在第一个精制釜中加入溶剂，升温后，再加入待精制的有水Mica酸搅拌均匀作为连续反应底料；(2)控制有水Mica酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水Mica酸和溶剂；(3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜，中间经过若干个精制釜，最后一个精制釜为出料釜，控制各精制釜的温度和搅拌速度；(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水Mica酸。与现有技术相比，本发明具有收率高、纯度高、操作简单、产品质量稳定、安全可控等优点。CN113512008ACN113512008A权利要求书1/1页1.一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：(1)将多个精制釜串联，前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口，在第一个精制釜中加入溶剂，升温后，再加入待精制的有水Mica酸搅拌均匀作为连续反应底料；(2)控制有水Mica酸和溶剂的加入速率，在第一个精制釜中按比例连续加入有水Mica酸和溶剂；(3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜，中间经过若干个精制釜，最后一个精制釜为出料釜，控制各精制釜的温度和搅拌速度；(4)待出料釜接满后放出料液混合物，经固液分离、洗涤、干燥后，得到无水Mica酸。2.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，步骤(1)中所述有水Mica酸和溶剂的质量比为1:(1.5‑5)。3.根据权利要求2所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述有水Mica酸和溶剂的质量比为1:(1.5‑4)。4.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，步骤(2)中所述有水Mica酸和溶剂的质量流量比为(1.8‑10):(2.7‑25)。5.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，各精制釜的温度为0‑95℃。6.根据权利要求5所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述第一个精制釜的温度为0‑70℃，最后一个精制釜的温度为0‑35℃。7.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述的溶剂包括但甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述精制釜的数目为2‑6个。9.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，各精制釜的搅拌速率为150‑650r/min。10.根据权利要求1所述的一种无水Mica酸的连续化精制方法，其特征在于，所述的固液分离方式包括离心、过滤或抽滤。2CN113512008A说明书1/7页一种无水Mica酸的连续化精制方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种无水Mica酸的连续化精制方法。背景技术[0002]Mica酸，化学名称(Z)‑2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑(甲氧基羰基甲氧基‑亚氨基)乙酸，分子式：C8H9N3O5S，Mica酸结构式如Scheme1所示：可作为头孢克肟等头孢类抗生素生产的关键中间体，其品质影响下游产品质量。[0003][0004]随着国家对于药物类的品质要求越来越高，更多的指标被作为产品的品质标准，对Mica酸的纯度要求也不断提高。未脱水过的Mica酸中含有结晶水，水分对后续头孢活性酯的影响比较大，而且有水Mica酸粗品中还含有异构体、二聚物等杂质，品质较低，不能直接作为下一步反应的原料，所以对Mica酸的脱水及精制必不可少。[0005]专利CN101362732B介绍了一种Mica酸的制备方法，是以双乙烯酮为初始原料，经过氯化，酯化得到中间产物4‑氯乙酰乙酸叔丁酯，再经过亚硝化、烃化，环化、水解得到Mica酸。[0006]专利CN112661720A介绍了一种Mica酸的结晶工艺，该方法为