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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113354597A(43)申请公布日2021.09.07(21)申请号202110731237.7(22)申请日2021.06.29(71)申请人上海应用技术大学地址201418上海市奉贤区海泉路100号(72)发明人毛海舫焦炳熹刘吉波王朝阳李金海江海波靳苗苗胡金盛孟杰李鹏李宁章平毅徐雨生徐露袁平许芬吴蜜吴咏锜(74)专利代理机构上海科盛知识产权代理有限公司31225代理人蒋亮珠(51)Int.Cl.C07D277/593(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图2页(54)发明名称一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法(57)摘要本发明涉及一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,该方法包括以下步骤:(1)将多个精制釜串联,在第一个精制釜中加入溶剂,再加入待精制的有水氨噻肟酸搅拌均匀,升温至转晶温度作为连续反应底料;(2)控制有水氨噻肟酸和溶剂的加入速率,在第一个精制釜中按比例连续加入有水氨噻肟酸和溶剂;(3)控制各精制釜的温度和搅拌速度;(4)待出料釜接满后放出料液混合物,经固液分离、洗涤、干燥后,得到无水氨噻肟酸。与现有技术相比,本发明具有收率更高、产品纯度更高、出料时间可控、反应效率高、操作简单、运行稳定和成本低等优点。CN113354597ACN113354597A权利要求书1/1页1.一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,该方法包括以下步骤:(1)将多个精制釜串联,前一个精制釜出料口高于后一个精制釜进料口,在第一个精制釜中加入溶剂,再加入待精制的有水氨噻肟酸搅拌均匀,升温至转晶温度作为连续反应底料;(2)控制有水氨噻肟酸和溶剂的加入速率,在第一个精制釜中按比例连续加入有水氨噻肟酸和溶剂;(3)前一个精制釜达到一定液位之后通过溢流的方式进入下一个精制釜,中间经过若干个精制釜,最后一个精制釜为出料釜,控制各精制釜的温度和搅拌速度;(4)待出料釜接满后放出料液混合物,经固液分离、洗涤、干燥后,得到无水氨噻肟酸。2.根据权利要求1所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,步骤(1)中所述有水氨噻肟酸和溶剂的质量比为1:(1.5‑5)。3.根据权利要求2所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,所述有水氨噻肟酸和溶剂的质量比为1:(1.5‑4)。4.根据权利要求1所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,步骤(2)中所述有水氨噻肟酸和溶剂的质量流量比为(1.8‑10):(2.7‑25)。5.根据权利要求1所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,各精制釜的温度为0‑95℃。6.根据权利要求5所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,所述第一个精制釜的温度为0‑70℃,最后一个精制釜的温度为0‑35℃。7.根据权利要求1所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,所述的溶剂包括但甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃或丙酮中的一种或多种。8.根据权利要求1所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,所述精制釜的数目为2‑6个。9.根据权利要求1所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,各精制釜的搅拌速率为150‑650r/min。10.根据权利要求1所述的一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法,其特征在于,所述的固液分离方式包括离心、过滤或抽滤。2CN113354597A说明书1/7页一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学技术领域,具体涉及一种无水氨噻肟酸的连续化精制方法。背景技术[0002]氨噻肟酸,又称2‑(2‑氨基噻唑‑4‑基)‑2‑甲氧亚氨基乙酸,分子式C6H7N3O3S,氨噻肟酸结构式如Scheme1所示。氨噻肟酸作为多个第三、四代头孢菌素的7位氨基侧链中间体,普遍采用以乙酰乙酸乙酯为原料经过肟化、醚化、溴化、蒸馏、环合、水解、结晶生成有水氨噻肟酸,再经过脱水、过滤、干燥得到无水氨噻肟酸。没有精制过的氨噻肟酸中含有结晶水和上步反应中残留的杂质,在下步反应中会严重后续头孢活性酯的质量,所以对氨噻肟酸的精制必不可少。[0003][0004]期刊(Cryst.Struct.Com.1981.10:1015‑1023)中报道有水氨噻肟酸为结晶1.5个水分子的结晶物。[0005]中国专利CN101805311A中提到经过均相肟化反应、甲基化反应、三光气氯化反应、环合反应制得氨噻肟酸乙酯,经过水解以后得到有水氨噻肟酸,然后使用甲醇、乙醇、二氯甲烷、氯仿中的一种使有水氨噻肟酸经过脱水得到无水氨噻肟酸。[0006]中国专利CN104478825A中提到制备氨噻肟酸的方法为将亚硝酸钠和乙酰乙酸乙酯为起始原料,经过一系列反应得氨噻肟酸甲酯;经水解,酸化,得有水氨噻