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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113549007A(43)申请公布日2021.10.26(21)申请号202110841838.3C07C67/347(2006.01)(22)申请日2021.07.23C07C67/32(2006.01)C07C69/738(2006.01)(71)申请人清华大学C07B53/00(2006.01)地址100084北京市海淀区清华园1号(72)发明人祖连锁施一公程鹏(74)专利代理机构北京三聚阳光知识产权代理有限公司11250代理人周卫赛(51)Int.Cl.C07D211/76(2006.01)C07D211/34(2006.01)C07D401/04(2006.01)C07C227/04(2006.01)C07C229/24(2006.01)C07C313/06(2006.01)权利要求书2页说明书10页附图3页(54)发明名称一种哌啶乙酸酯类化合物的制备方法(57)摘要本发明提供了一种哌啶乙酸酯类化合物的制备方法,并提供了哌啶乙酸酯类化合物的关键体化合物:式V、式VII和式VIII化合物,本发明创造性地设计并合成这些关键中间体,通过这些关键中间体构建了哌啶乙酸酯类化合物两个手性中心,创新地先以Ellman辅基化学为手段构建胺基所在手性,然后去对称化内酰胺化实现乙酸酯所在手性中心的建立,再经还原得到式II所示哌啶乙酸酯类化合物,该合成思路具有合成路线短和手性控制优秀的特点,明显提高了收率、产品的手性纯度以及反应效率。CN113549007ACN113549007A权利要求书1/2页1.一种哌啶乙酸酯类化合物的关键中间体,其特征在于,其选自具有如下式V、式VII和式VIII所示结构的化合物中的一种;其中,R1选自取代或者未取代的5‑10元芳基、取代或者未取代的5‑10元杂芳基;R2选自C1‑8直链或支链的烷基、C3‑8环烷基;R3选自H或者2.根据权利要求1所述的哌啶乙酸酯类化合物的关键中间体,其特征在于,R2为乙基。3.根据权利要求1或2所述的哌啶乙酸酯类化合物的关键中间体,其特征在于,R1选自取代或未取代的苯基、取代或者未取代的吡啶基。4.根据权利要求3所述的哌啶乙酸酯类化合物的关键中间体,其特征在于,R1中“取代的”意为所述苯基上1‑5个H或者吡啶基上1‑4个H被选自C1‑4的烷基、F、Cl、Br或氟代烷基所取代。5.根据权利要求3或4所述的哌啶乙酸酯类化合物的关键中间体,其特征在于,R1为4‑三氟甲基苯基、3‑氟代苯基、吡啶基、3‑氯代苯基、苯基或4‑甲基苯基。6.使用式VI化合物制备式II化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)式VI化合物脱保护得到式C化合物;(2)式C化合物经去对称化酰胺化得到式VII化合物;(3)式VII化合物经还原得到式II化合物;2CN113549007A权利要求书2/2页上述化合物中出现的取代基,定义如权利要求1‑5任一项所述。7.权利要求6所述的式VI化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)取式III化合物与式IV化合物反应得到式V化合物,(2)取式V化合物经不对称还原得到式VI化合物;上述化合物中出现的取代基,定义如权利要求1‑5任一项所述。8.使用式VI化合物制备式VII化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:(1)取式VI化合物经脱保护得到式C化合物;(2)式C化合物经去对称化酰胺化得到式VII化合物;上述化合物中出现的取代基,定义如权利要求1‑5任一项所述。9.使用式C化合物制备式VII化合物的制备方法,其特征在于,包括如下步骤:式C化合物经去对称化酰胺化得到式VII化合物;上述化合物中出现的取代基,定义如权利要求1‑5任一项所述。10.根据权利要求9所述的制备方法,其特征在于,式C化合物在碳酸钾存在下发生去对称化酰胺化。3CN113549007A说明书1/10页一种哌啶乙酸酯类化合物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及有机合成技术领域,具体涉及哌啶乙酸酯类化合物的制备方法。背景技术[0002]随着社会老龄化日益严重,阿尔茨海默症(Alzheimer’sdisease,AD)成为人类面临的重大健康威胁。AD病人标志性特征是脑组织中的淀粉样沉淀,这种沉淀由γ‑分泌酶切割淀粉样前体蛋白(APP)产生的多肽(Aβ)聚集形成。γ‑分泌酶调节剂可以降低毒性更大的Aβ42的生成,而不影响γ‑分泌酶对其他内源底物的切割,是极具潜力的AD治疗手段。[0003]下述式I所示的含有两个手性中心的哌啶乙酸类化合物已被Merk、GSK等公司报道可作为γ‑分泌酶调节剂(CN101044115A;Bioorganic&MedicinalChemistryLetters,2010,20,1306),