一种恩格列净异构体杂质的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113620938A(43)申请公布日2021.11.09(21)申请号202010378750.8(22)申请日2020.05.07(71)申请人北京康派森医药科技有限公司地址102600北京市大兴区新媒体基地金星路30号院6号楼9层(72)发明人梁飞郑祖爽宋启义李成云高书军(74)专利代理机构北京知元同创知识产权代理事务所(普通合伙)11535代理人陈玉平黄海丽(51)Int.Cl.C07D407/12(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图6页(54)发明名称一种恩格列净异构体杂质的合成方法(57)摘要本发明公开了一种式I-1或I-2的化合物的合成方法，所述式I-1或I-2的化合物为恩格列净在合成过程中产生的间位和邻位异构体。本发明公开的合成方法放弃了傅克酰基化的思路，巧妙地找寻到了合适的起始物料间溴氟苯或邻溴氟苯，用溴苯的锂化作为亲核试剂，和醛类化合物做亲核加成反应。本发明的制备方法反应路线较短、操作简单、产品纯度和收率较高、适合大规模生产，对研究和控制恩格列净的质量具有重要意义。CN113620938ACN113620938A权利要求书1/2页1.一种合成式I-1或式I-2的化合物的方法，其包括以下步骤：a)间溴氟苯或邻溴氟苯与(S)-3-羟基四氢呋喃反应，生成式VI-1或VI-2的化合物；b)式VI-1或VI-2的化合物与5-溴-2-氯苯甲醛在丁基锂的作用下反应，生成式V-1或V-2的化合物；c)式V-1或V-2的化合物溶于有机溶剂中，在三氟乙酸或三氟化硼乙醚和三乙基硅烷的作用下，得到式IV-1或IV-2的化合物；d)式IV-1或IV-2的化合物与式III化合物，即2,3,4,6-四-O-三乙基硅烷基-D-葡萄糖内酯，在正丁基锂作用下反应得到式II-1或II-2的化合物；和2CN113620938A权利要求书2/2页e)II-1或II-2的化合物在三氟化硼乙醚和三乙基硅烷作用下，得到式I-1或I-2的化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤a)中，间溴氟苯或邻溴氟苯与(S)-3羟基四氢呋喃的摩尔比为1:1.1-1:1.5。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤b)中，化合物VI-1或VI-2与丁基锂的摩尔比为1:1.2-1:1，化合物VI-1或VI-2与5-溴-2-氯苯甲醛的摩尔比为1:1.2-1:1.1。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中在步骤c)中，化合物V-1或V-2与三乙基硅烷的摩尔比为1:2-1:5，化合物V-1或V-2与三氟乙酸(或三氟化硼乙醚)摩尔比为1:5-1:10。5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在步骤d)中，化合物IV-1或IV-2与式III的化合物摩尔比为1:1-1:1.2，化合物IV-1或IV-2与正丁基锂摩尔比可以为1:1-1:1.5。6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中在步骤e)中，化合物II-1或II-2与三氟化硼乙醚的摩尔比为1:2-1:4，化合物II-1或II-2与三乙基硅烷摩尔比为1:2-1:5。7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中步骤a)的反应中可加入碱，所述碱选自叔丁醇钾、叔丁醇钠和碳酸铯中的一种、两种或更多种。8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中各步骤的反应可在溶剂中进行，各步骤所用的溶剂可相同或不同，所述溶剂可选自N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃、无水乙醚、甲苯、二氯甲烷、乙腈和四氢呋喃中的一种、两种或更多种。3CN113620938A说明书1/9页一种恩格列净异构体杂质的合成方法技术领域[0001]本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种恩格列净异构体杂质的合成方法。背景技术[0002]恩格列净是一种口服、每日一次的钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂类药物，最初由勃林格殷格翰(BoehringerIngelheim)研发，后期和礼来(Eli-Lilly)联合开发。其作用机制是抑制于肾脏表达的SGLT2，减少肾脏对葡萄糖的重新吸收，使葡萄糖从尿液中排出，从而降低血糖水平。恩格列净化学名为(1S)-1,5-脱水-1-(4-氯-3-{4-[(3S)-四氢呋喃-3-氧基]苄基}苯基]-D-葡萄糖醇，CAS登记号为864070-44-0，是一种白色粉末，易溶于甲醇和乙醇，难溶于水，化学式为为C23H27ClO7，分子量为450.91，结构式如下所示：[0003][0004]恩格列净制备方法如下：[0005][0006]由于恩格列净在合成过程中由于第二步傅克酰基化反应中不可避免的产生邻位和间位异构体，会一直带到最后，且与恩格列净极性非常相近，常规纯化方式难以提纯。由于药物杂质在药物工艺