一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法及其中间体.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113683648A(43)申请公布日2021.11.23(21)申请号202110986603.3(22)申请日2021.08.26(71)申请人上海皓鸿生物医药科技有限公司地址201203上海市浦东新区中国（上海）自由贸易试验区张衡路1999号3幢2层(72)发明人杨绍波金飞敏王子坤苟刚明文华楠杨仕保李硕梁高强郑保富(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H19/073(2006.01)C07H19/09(2006.01)权利要求书5页说明书9页(54)发明名称一种2’-氟-2’-脱氧尿苷的合成方法及其中间体(57)摘要本发明涉及一种2’‑氟‑2’‑脱氧尿苷的合成方法及其中间体，通过如下式方法实施，本发明合成路线新颖，操作简便，收率高，安全性好，不需要柱层析，适合工业化生产。其中R为羟基保护基，最优选四氢吡喃基团(THP基团)作为羟基保护基；其中R’为本领域羟基常规保护基，优选的，R’为四氢吡喃基(THP)、甲氧基甲基醚、硅烷基(例如：叔丁基二甲基硅烷基)或酰基(例如：乙酰基)，优选乙酰基。CN113683648ACN113683648A权利要求书1/5页1.一种2’‑氟‑2’‑脱氧尿苷化合物6的制备方法，结构式如下：该方法包含化合物3在有机溶剂中，在无机碱或有机碱的作用下，与全氟丁基磺酰氟试剂反应得到化合物4，然后在包括第二种有机碱和氟化剂条件下得到化合物5，反应式如下：其中R为羟基保护基，优选四氢吡喃基团THP基团作为羟基保护基；化合物5脱除保护基后得到化合物6。2.一种2’‑氟‑2’‑脱氧尿苷化合物6的制备方法，结构式如下：该方法包含化合物3在有机溶剂中，在第一种有机碱条件下，与全氟丁基磺酰氟试剂反应得到化合物4，不经处理，“一锅法”，在第二种有机碱和氟化剂条件下直接得到化合物5；其中R为羟基保护基，优选四氢吡喃基团THP基团作为羟基保护基；化合物5脱除保护基后得到化合物6。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述化合物5脱除保护基后得到化合物6，包含化合物6通过化合物5在酸性条件下反应得到，反应式如下：2CN113683648A权利要求书2/5页其中R为羟基保护基，优选四氢吡喃基团THP基团作为羟基保护基；所述的酸性试剂选自甲酸，冰乙酸，对甲苯磺酸等，优选对甲苯磺酸；所述的化合物5与酸性试剂的摩尔投料比为1:(0.1‑5)；所述反应在以下溶剂中进行，溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2‑甲基四氢呋喃、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚砜、甲醇或其任意混合，优选为甲醇；所述的反应时间为1‑24小时，优选为2‑10小时。4.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的碱选自无机碱或有机碱，其中无机碱选自碳酸钠，碳酸钾，碳酸铯，碳酸氢钠，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂或氢氧化钡；所述有机碱或第一种有机碱或第二种有机碱选自二异丙基乙基胺、三甲胺、三乙胺、三正丁胺、N，N‑二甲基月桂胺、二异丙胺、N，N‑二甲基苯胺、二甲基苄胺、三乙烯二胺、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、1,5‑二氮杂双环[4.3.0]壬‑5‑烯、1，4‑二氮杂双环[2，2，2]辛烷、4‑二甲氨基吡啶、吡啶、2，5‑二甲基吡啶、2，6‑二甲基吡啶、3，4‑二甲基吡啶、3，5‑二甲基吡啶、2，4，6‑三甲基吡啶、咪唑、嘧啶、哒嗪、N‑甲基吗啉、四甲基乙二胺和四甲基胍TMG一种或其任意组合等等，优选三乙胺、二异丙基乙基胺和吡啶，特别更优选三乙胺。5.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于：所述的化合物3与氟丁基磺酰氟试剂的摩尔投料比为1：(1‑5)，优选1：(1‑3)；所述氟化剂与化合物4的摩尔投料比为1‑10:1，优选为2‑4:1；所述氟化试剂可选自氟氢酸或其盐，优选所述第二种有机碱和氟化剂是复合物，优选氟化氢吡啶，氟化氢三乙胺，最优选氟化氢三乙胺；进一步优选所述的第二种有机碱与氢氟酸的摩尔比通常在60∶1‑1∶60的范围，优选25∶1至1∶25的范围，特别更优选15∶1至1∶15的范围；优选所述有机溶剂选自二甲亚砜、脂肪烷类、芳香烃类、卤代烃、醚类、酯类、酰胺类或腈类溶剂一种或其组合，其中脂肪烷类选自正己烷，环己烷或正庚烷；芳香族烃选自甲苯等；卤代烃选自二氯甲烷，氯仿或1，2‑二氯乙烷；醚类溶剂选自乙醚，四氢呋喃，甲基叔丁基醚或二氧六环；酯类溶剂选自乙酸乙酯或乙酸正丁酯；酰胺类溶剂选自N，N‑二甲基甲酰胺，N，N‑二甲基乙酰胺或N‑甲基吡咯烷酮；腈类溶剂选自乙腈，进一步优选四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈、二氧六环、2‑甲基四氢呋喃、甲苯、N,N‑二甲基甲酰胺、甲基叔丁基醚、乙醚、二甲亚