一种阿比特龙的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113831383A(43)申请公布日2021.12.24(21)申请号202111295551.1(22)申请日2021.11.03(71)申请人湖北共同药业股份有限公司地址441000湖北省襄阳市宜城市小河镇高坑一组申请人湖北共同生物科技有限公司(72)发明人潘高峰贺一君彭玉龙明小龙(74)专利代理机构北京睿智保诚专利代理事务所(普通合伙)11732代理人周新楣(51)Int.Cl.C07J43/00(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种阿比特龙的制备方法(57)摘要本发明提供了一种阿比特龙的制备方法，属于药物合成技术领域。本发明以化合物17‑溴雄甾‑5,16‑二烯‑3β‑醇为起始原料，与硼酸酯在促进剂的作用下硼基化反应，得到中间体化合物2；将化合物2、吡啶基化合物在催化剂的作用下偶联反应，即得到阿比特龙。本发明通过调整合成路线、调整反应原料的配比及其他工艺参数，显著提高了阿比特龙的收率及纯度；本发明的制备方法简单易行、条件温和，得到的产物收率高达95％，产物纯度高达99.8％，符合药品质量标准的规定。CN113831383ACN113831383A权利要求书1/1页1.一种阿比特龙的制备方法，其特征在于，阿比特龙的合成路线如下：所述阿比特龙的制备方法包含如下步骤：1)将化合物1与硼酸酯在促进剂的作用下硼基化，得到化合物2；2)将化合物2、吡啶基化合物在催化剂的作用下进行偶联反应，得到阿比特龙。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述硼酸酯包含硼酸三甲基酯、硼酸三乙基酯、硼酸三丙基酯、硼酸三异丙基酯、硼酸三正丁基酯、硼酸三异丁基酯、硼酸三叔丁基酯、硼酸三苯基酯、硼酸三取代苯基酯和硼酸三甲基硅基酯中的一种或几种。3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，促进剂包含醋酸钾、醋酸锂和氢氧化锂中的一种或几种。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，化合物1、硼酸酯与促进剂的摩尔比为2～3：5～8：0.2～0.5。5.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤1)中，硼基化反应的温度为‑25～20℃，硼基化反应的时间为1～2h。6.根据权利要求1或4所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，吡啶基化合物包含3‑吡啶溴化镁和/或3‑吡啶溴化锌。7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，催化剂包含四(三苯基膦)钯和/或二(三叔丁基膦)钯。8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，化合物2、吡啶基化合物和催化剂的摩尔比为1：1～2：0.2～0.5。9.根据权利要求1或7或8所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中，偶联反应的温度为80～100℃，反应的时间为2～5h。2CN113831383A说明书1/6页一种阿比特龙的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种阿比特龙的制备方法。背景技术[0002]目前国内外有很多关于阿比特龙合成工艺的专利和文献报道，但大多数研究的是小试生产工艺，且关键参数范围不明确，部分研究还使用了如柱层析等不利于商业化生产的操作。此外还有部分专利和文献发布的时间较早，使用了很多强腐蚀性或高毒性试剂，会对生产操作人员和生态环境有一定的危害，不符合当前倡导的“绿色化学”的理念。[0003]现有专利中报道的阿比特龙合成路线分为以下几种：[0004]路线一：强生公司的专利WO2014207762A1，合成路线如下：[0005][0006]该合成路线较长，操作复杂，后处理过程需要使用柱层析操作，并且使用两次；该路线使用甲磺酸成盐，不可避免的会引入基因毒性杂质：甲磺酸甲酯、甲磺酸乙酯、甲磺酸异丙酯及甲磺酸阿比特龙。[0007]路线二：专利WO2015015246A1，合成路线如下：3CN113831383A说明书2/6页[0008][0009]该合成工艺中形成脱氢表雄酮‑17‑腙反应需要额外重金属催化剂，硫酸肼与17‑碘雄甾‑5,16‑二烯‑3β‑醇与二乙基(3‑吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应需要在碱性环境下，但是该路线使用的是碳酸钠在回流条件下反应，导致反应时间较长。[0010]路线三：专利WO2013030410A2，合成路线如下：[0011][0012]该路线增加了羟基的保护与脱保护程序，对反应产物收率有较大的影响，该路线的小试考察收率仅为8％，不适合进一步放大研究。[0013]综上所述，虽然目前报道了很多阿比特龙的制备方法，但是这些方法要么合成路线复杂、杂质产物多不利于操作，要么反应时间过长不利于工业实操，要么反应产物收率低不适合工业应用。因此，如何得到一种合成路线简短、操作简