一种醋酸阿比特龙的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114853838A(43)申请公布日2022.08.05(21)申请号202210488520.6(22)申请日2022.05.06(71)申请人奥锐特药业股份有限公司地址317200浙江省台州市天台县八都工业园区(72)发明人谢晓强褚定军姜倩倩洪新南梅凌风(74)专利代理机构上海一平知识产权代理有限公司31266专利代理师蒋乐徐迅(51)Int.Cl.C07J43/00(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称一种醋酸阿比特龙的制备方法(57)摘要本发明提供了一种醋酸阿比特龙的制备方法，具体涉及步骤：有机溶剂中，金属催化剂、配体和还原剂的存在下，3‑位保护的17‑羟基酯雄甾‑5,16‑双烯‑3β‑羟基(酯)与3‑卤代吡啶反应得到醋酸阿比特龙或阿比特龙衍生物，阿比特龙衍生物可经过转化得到醋酸阿比特龙。本发明的方法成本低、收率高且操作简单、适合工业化大生产。CN114853838ACN114853838A权利要求书1/2页1.一种醋酸阿比特龙的制备方法，其特征在于，所述的方法包括步骤：(i)有机溶剂中，金属催化剂、配体和还原剂的存在下，式II化合物与式III化合反物应得到式I化合物；反应式如下：R1选自下组：C1‑C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基或C1‑C2三烷基硅基；R2选自下组：C1‑C6酰基、取代或未取代的苯甲酰基、甲磺酰基、取代或未取代的苯磺酰基、二甲胺基酰基或二乙胺基酰基或二苯基次膦酰基；且X为氟，氯，溴或碘；如未特别说明，所述“取代”指基团上的一个或多个氢原子独立地被选自下组的基团取代：卤素、C1‑C4烷基、C1‑C4卤代烷基；所述金属催化剂选自下组：钯盐、铜盐、铁盐、钴盐、镍盐，或其组合；且所述配体选自下组：含磷配体、氨基酸配体、含氮配体，或其组合。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，R1为乙酰基。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)具有一个或多个选自下组的特征：式II化合物与式III化合物的摩尔比为1：1～4，较佳地1：1.5～3，如1：2或1：3；式II化合物与金属催化剂的摩尔比为1:0.005～0.3；较佳地1：0.01～0.2，如1：0.03、1:0.05；1:0.07或0.1；式II化合物与所述配体的摩尔比为1:0.005～0.3；较佳地1：0.01～0.2，如1：0.03、1:0.05；1:0.07或0.1；和/或式II化合物与所述还原剂的摩尔比为1：1～4，较佳地1：1.5～3，如1：2或1：3。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)具有一个或多个选自下组的特征：所述金属催化剂选自下组：双三苯基膦氯化钯、醋酸钯、氯化钯、碘化亚铜、醋酸铜、三氯化铁、乙酰丙酮铁、氯化钴、乙酰丙酮钴、醋酸镍、氯化镍、三环己膦氯化镍，或其组合；所述配体选自下组：三苯基膦、三环己基膦、L‑脯氨酸、吡啶、2,2‑联吡啶、1,10‑菲啰啉，或其组合；所述还原剂选自下组：二硼试剂、锌粉、铜粉、铁粉、镁粉、锰粉、锡粉、钐粉、铟粉，或其组合；和/或所述有机溶剂选自下组：四氢呋喃、甲苯、乙腈、N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、N‑甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜，或其组合。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(i)的反应温度为20‑120℃，较佳地，40‑100℃。6.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括步骤：(i‑a)式IV化合物与酰2CN114853838A权利要求书2/2页基化试剂反应形成式II化合物；反应式如下：其中，用于生成R1的酰化试剂选自下组：R1‑卤素、R1‑O‑R1、醋酸异丙烯酯、或其组合；和用于生成R2的酰化试剂选自下组：R2‑卤素、R2‑O‑R2、醋酸异丙烯酯、或其组合。7.如权利要求6所述的方法，其特征在于，用于生成R1的酰化试剂选自下组：C1‑C6烷基酰氯、取代或未取代的苯甲酸酐、醋酸异丙烯酯、三甲基氯硅烷，或其组合。8.如权利要求6所述的方法，其特征在于，用于生成R2的酰化试剂选自下组：醋酸异丙烯酯、取代或未取代的苯甲酸酐、取代或未取代的苯磺酸酐，或其组合。9.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤：(ii)在有机溶剂中，式I化合物与氢氧化钠溶液进行水解反应得到阿比特龙；和(iii)阿比特龙与乙酸酐进行酯化反应得到醋酸阿比特龙。10.如权利要求9所述的方法，其特征在于，步骤(ii)中，所述的有机溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇或其组合。3CN114853838A说明书1/9页一种醋酸阿比特龙的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种醋酸阿比特龙的制备方法。背景技术[0002]前列腺癌(prostateca