醋酸阿比特龙的合成及纯化方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115466302A(43)申请公布日2022.12.13(21)申请号202211319342.0(22)申请日2022.10.26(71)申请人山西振东制药股份有限公司地址047100山西省长治市长治县光明南路振东科技园(72)发明人姚凯张辉牛帅星王磊申晓婷(74)专利代理机构北京超凡宏宇专利代理事务所(特殊普通合伙)11463专利代理师刘建荣(51)Int.Cl.C07J43/00(2006.01)权利要求书2页说明书9页附图2页(54)发明名称醋酸阿比特龙的合成及纯化方法(57)摘要本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种醋酸阿比特龙的合成及纯化方法。醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，包括如下步骤：(a)阿比特龙粗品于良溶剂中与酸反应后，降温析出阿比特龙盐；(b)阿比特龙盐与醋酸酐在有机碱体系中进行乙酰化反应后，处理得到醋酸阿比特龙。本发明的方法将阿比特龙粗品成盐进行纯化，而后将阿比特龙盐直接在碱性条件下进行乙酰化反应合成醋酸阿比特龙，极大地简化了合成及纯化工艺，提高了生产效率，并降低了各项成本，同时保证了产品质量和收率，适合商业化生产。CN115466302ACN115466302A权利要求书1/2页1.醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，包括如下步骤：(a)阿比特龙粗品于良溶剂中与酸反应后，降温析出阿比特龙盐；(b)阿比特龙盐与醋酸酐在有机碱体系中进行乙酰化反应，处理得到醋酸阿比特龙。2.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，所述良溶剂包括醚类溶剂、醇类溶剂和酯类溶剂中的至少一种；优选的，所述醚类溶剂包括乙醚、甲基叔丁基醚、异丙醚、乙二醇二甲醚、四氢呋喃和二氧六环中的任一种或多种；优选的，所述醇类溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的任一种或多种；优选的，所述酯类溶剂包括乙酸乙酯和/或乙酸异丙酯。3.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，所述酸包括有机酸和/或无机酸中的至少一种；优选的，所述有机酸包括甲酸、乙酸、草酸、苹果酸、马来酸、甲磺酸、三氟乙酸和三氟甲磺酸中的任一种或多种；优选的，所述无机酸包括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸和高氯酸中的任一种或多种。4.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述阿比特龙粗品与所述良溶剂的比例为1g﹕(10～35)mL，优选为1g﹕(10～20)mL；和/或，步骤(a)中，所述酸与所述阿比特龙粗品的摩尔比为(1.05～3)﹕1，优选为(1.2～1.8)﹕1。5.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，步骤(a)中，所述反应的温度为30～70℃；优选的，步骤(a)中，所述降温析出阿比特龙盐中，温度为0～40℃。6.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，所述有机碱包括三乙胺、二异丙基乙胺和吡啶中的任一种或多种；可选的，所述有机碱体系还包括非质子溶剂；优选的，所述非质子溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃、N,N‑二甲基甲酰胺、二氧六环、丙酮和乙腈中的任一种或多种。7.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，所述阿比特龙盐与所述醋酸酐的摩尔比为1﹕(1.5～8)，优选为1﹕(5～6)；和/或，所述阿比特龙盐与所述有机碱的比例为1g﹕(4～15)mL，优选为1g﹕(4～6)mL。8.根据权利要求1～7任一项所述的醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，所述良溶剂包括四氢呋喃；和/或，所述酸包括盐酸；和/或，所述有机碱包括吡啶。9.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，所述乙酰化反应的温度为30～40℃；所述乙酰化反应的时间为1.5～8h。10.根据权利要求1所述的醋酸阿比特龙的合成及纯化方法，其特征在于，所述处理包括：向所述乙酰化反应后的反应液中加水析晶，得到所述醋酸阿比特龙；优选的，所述析晶的温度为0～35℃，优选为15～25℃；所述析晶的时间为0.5～5h，优2CN115466302A权利要求书2/2页选为1～2h。3CN115466302A说明书1/9页醋酸阿比特龙的合成及纯化方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，尤其是涉及一种醋酸阿比特龙的合成及纯化方法。背景技术[0002]醋酸阿比特龙的化学名称为17‑(3‑吡啶基)雄甾‑5,16‑二烯‑3β‑乙酸酯，结构式为：[0003]醋酸阿比特龙最初是由BritishTechnologyGroupLtd.合成，其制备方法是将脱氢表雄酮乙酸酯与三氟甲磺酸酐反应形成类固醇烯醇三氟甲基磺酸盐，然后在三苯膦基二氯化钯的催化下与二乙基(3‑吡啶基)硼烷发生Suzuki偶联反应制得醋酸阿比特