一种索非布韦关键中间体的合成工艺.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN115894576A(43)申请公布日2023.04.04(21)申请号202211479157.8(22)申请日2022.11.24(71)申请人江苏阿尔法药业股份有限公司地址223800江苏省宿迁市生态化工科技产业园燕山路5号(72)发明人何义尹强万新强李大伟徐春涛(74)专利代理机构宿迁嵘创运营专利代理事务所(普通合伙)32682专利代理师王俊峰(51)Int.Cl.C07H1/00(2006.01)C07H19/073(2006.01)权利要求书1页说明书8页附图2页(54)发明名称一种索非布韦关键中间体的合成工艺(57)摘要本发明公开了一种索非布韦关键中间体的合成工艺，包括将化合物Ⅰ溶解于溶剂中，加入还原剂还原，得到化合物Ⅱ；将上步所得化合物Ⅱ氯化得到氯化产物化合物Ⅲ；化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂作用下反应得到目标关键中间体化合物Ⅴ，分离出异构体化合物Ⅴ’，α型化合物Ⅴ’转化为β型化合物Ⅴ，合并化合物Ⅴ。本发明的有益效果是：通过DIBAL‑H催化剂减少了还原反应的副产物的产生，提高了反应收率，增加了原子经济性，然后通过构型转化，将异构产物转化为所需的中间体，增加了最终索非布韦产物的收率，提高了反应的原子利用效率，有效增加了核苷的转化率，且该工艺操作简单，有利于提高工业生产的产率。CN115894576ACN115894576A权利要求书1/1页1.一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于包括以下步骤：第一步，将化合物Ⅰ溶解于溶剂中，加入还原剂还原，得到化合物Ⅱ；第二步，将上步所得化合物Ⅱ氯化得到氯化产物化合物Ⅲ；第三步，化合物Ⅲ与化合物Ⅳ在催化剂作用下反应得到目标关键中间体化合物Ⅴ；第四步，分离出化合物Ⅴ中混有的异构体化合物’，向得到的α型化合物Ⅴ’中加入转化试剂将化合物Ⅱ’从α型化合物转化为β型化合物Ⅴ，合并化合物Ⅴ。2.根据权利要求1所述的一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第一步反应所用催化剂为二异丁基氢化铝(DIBAl‑H)。3.根据权利要求1所述的一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于:所述第一步反应所用溶剂为二氯甲烷(DMC)，所述反应于‑78℃下反应2h。4.根据权利要求1所述的一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于:所述第四步反应，构型转化反应所用催化剂即为三氟化硼乙醚，所述反应溶剂为硝基甲烷。5.根据权利要求1所述的一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于:所述第二步氯化反应所用氯化剂为磺酰氯。6.根据权利要求1所述的一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于:所述第三步反应所用催化剂为四氯化锡，所述催化剂用量为3～4eq。7.根据权利要求1所述的一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于:所述第三步反应反应条件为70～90℃,2～3巴压力下反应10～20h。8.根据权利要求1所述的一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于:所述第三步反应所用溶剂为氯苯。9.根据权利要求1所述的一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第四步异构转化反应的反应温度为‑5～0℃，优选为0℃。10.根据权利要求1所述的一种索非布韦关键中间体的合成工艺，其特征在于：所述第三步反应中化合物Ⅲ与化合物Ⅳ及催化剂的摩尔比为1:1.5:3～4。2CN115894576A说明书1/8页一种索非布韦关键中间体的合成工艺技术领域[0001]本发明涉及医药中间体相关技术领域，具体为一种索非布韦关键中间体的合成工艺。背景技术[0002]索非布韦(又译为索氟布韦，英文名Sofosbuvir，商品名Sovaldi，别名GS‑7977,PSI‑7977)是吉利德公司开发用于治疗慢性丙肝的新药。该药物是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些类型丙肝的药物。临床试验证实针对1和4型丙肝，该药物联合聚乙二醇干扰素和利巴韦林的总体持续病毒学应答率(SVR)高达90％；针对2型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为89％‑95％；针对3型丙肝，该药物联合利巴韦林的SVR为61％‑63％。该药于2013年12月经美国药监局批准在美国上市，2014年1月经欧洲药品管理局批准在欧盟各国上市。索非布韦为新作用靶点、新作用机制，全球首个治疗丙肝的NS5B聚合抑制剂，目前尚无相同作用机制药物上市，同时也是首个无需联合干扰素就能安全有效治疗某些基因型丙肝的药物。[0003]索非布韦化学名为(S)‑2‑(((S)‑(((2R，3R，4R，5R)‑5‑(2，4‑二氧代‑3，4‑二氢嘧啶‑1(2H)‑基)‑4‑氟‑3‑羟基‑4‑甲基四氢呋喃‑2‑基)甲氧基)磷酰化苯氧基)氨基)丙酸异丙酯，其结构式如下：[0004][0005]目前，已有多篇专利和文献报道索非布韦及其中间