一种吡咯吡啶激酶抑制剂关键中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113896679A(43)申请公布日2022.01.07(21)申请号202111368937.0(22)申请日2021.11.18(71)申请人合肥利夫生物科技有限公司地址230000安徽省合肥市创新产业园二期E3楼A区8层、9层(72)发明人刘涛张中涛徐海姜娜张伟李柏欣(74)专利代理机构合肥中博知信知识产权代理有限公司34142代理人管秋香(51)Int.Cl.C07D213/61(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种吡咯吡啶激酶抑制剂关键中间体的合成方法(57)摘要本发明公开了一种吡咯吡啶激酶抑制剂关键中间体的合成方法，涉及有机化学技术领域，本发明以3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟吡啶为起始原料，3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟吡啶与钯碳经还原反应得到中间体1，中间体1与甲醇钠经缩合反应得到中间体2，中间体2经脱甲基反应得到中间体3，中间体3经偶联反应得到2,6‑二氟‑4‑碘吡啶；本发明所述合成方法具有原料易得、收率适中的特点，产品易于分离提纯，反应条件温和，工艺环保性强，工艺稳定性好，适合工业化生产。CN113896679ACN113896679A权利要求书1/1页1.一种吡咯吡啶激酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于：以3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟吡啶为起始原料，3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟吡啶与钯碳经还原反应得到中间体1，中间体1与甲醇钠经缩合反应得到中间体2，中间体2经脱甲基反应得到中间体3，中间体3经偶联反应得到2,6‑二氟‑4‑碘吡啶；合成路线如下：2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)中间体1的制备：向反应釜中加入3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟吡啶、甲醇、10％钯碳和甲酸铵，加热反应，降温，抽滤，合并滤液，浓缩，减压蒸馏，得到中间体1；(2)中间体2的制备：向反应釜中加入甲醇钠和甲醇，降温，再加入中间体1，加热反应，降温，浓缩，减压蒸馏，得到中间体2；(3)中间体3的制备：向反应釜中加入中间体2和二氯甲烷，升温，然后加入三溴化硼的二氯甲烷溶液，加热反应，降温，加入甲醇，水洗，浓缩，得到中间体3；(4)2,6‑二氟‑4‑碘吡啶的制备：氮气保护下，向反应釜中加入中间体3、二氯甲烷和三苯基膦，降温，再加入偶氮二甲酸二异丙酯，然后加入碘甲烷，加热反应，降温，加水，分层，萃取，合并有机层，水洗，干燥，抽滤，浓缩，加入正己烷，降温，搅拌，抽滤，浓缩，析晶，抽滤，干燥，得到2,6‑二氟‑4‑碘吡啶。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述3,5‑二氯‑2,4,6‑三氟吡啶、10％钯碳、甲酸铵的摩尔比为1.0:(0.002‑0.1):(2.0‑10.0)。4.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述中间体1和甲醇钠的摩尔比为1.0:(1.1‑1.5)。5.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述中间体2和三溴化硼的摩尔比为1.0:(1.1‑1.5)。6.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述中间体3、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯、碘甲烷的摩尔比为1.0:(1.0‑2.0):(1.0‑2.0):(1.0‑2.0)。2CN113896679A说明书1/6页一种吡咯吡啶激酶抑制剂关键中间体的合成方法技术领域：[0001]本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种吡咯吡啶激酶抑制剂关键中间体的合成方法。背景技术：[0002]蛋白激酶是使其他蛋白磷酸化的激酶，这些蛋白的磷酸化作用通常在蛋白中产生功能性变化。大多数激酶作用于丝氨酸、苏氨酸或络氨酸，通过这些功能性变化，激酶可以调节许多细胞途径。蛋白激酶抑制剂是抑制这些蛋白激酶的化合物，因此能够用于影响细胞途径。[0003]细胞周期检测点激酶1(CHK1)是丝氨酸/苏氨酸激酶，CHK1调节细胞周期进程并且是细胞内DNA损伤响应的主要因素。CHK1抑制剂已经显示使肿瘤细胞对多种基因毒性剂。细胞周期检测点激酶2(CHK2)也是丝氨酸/苏氨酸激酶，CHK2的功能对由DNA损伤介导细胞周期阻滞和细胞凋亡是重要的。CHK2响应于基因毒性损伤而被激活，并沿着若干途径传播检测点信号，最终导致G1/S和G2/M期中的细胞周期阻滞、DNA修复的激活和凋亡性细胞死亡。[0004]乙型肝炎病毒(HBV)是有包膜的、部分双链的DNA病毒。紧凑的3.2kbHBV基因组由四个重叠的开发阅读框(ORF)组成，其编码核、聚合酶(Pol)、包膜和X‑蛋白。PolORF是最长的并且包膜ORF位于其内，而X和核ORF与PolORF重叠。HBV的生命周期有两个主要事件：由松弛环状(RCDNA)生成闭合环状DNA(cccDNA)和前基因组RNA(pgRNA)