一种JAK激酶抑制剂中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN107602583A(43)申请公布日2018.01.19(21)申请号201710849422.X(22)申请日2017.09.20(71)申请人中南林业科技大学地址410004湖南省长沙市韶山南路498号(72)发明人马强胡云楚谢练武王文磊文瑞芝陈选(74)专利代理机构长沙楚为知识产权代理事务所(普通合伙)43217代理人李大为(51)Int.Cl.C07D495/04(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种JAK激酶抑制剂中间体的合成方法(57)摘要本发明涉及一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法，以3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯为起始原料，经尿素环合、氯代、还原，碘代制备得到。本发明操作简便、反应条件温和、特别是采用原位反应产生N-碘代丁二酰亚胺进行碘代，不仅环境友好，而且大大提高了碘代反应的收率，同时降低生产成本，较现有技术具有显著的提升，适合工业化规模生产。CN107602583ACN107602583A权利要求书1/1页1.一种式I所示2-氯-7-碘噻吩并[3,2-D]嘧啶的制备方法，包括如下步骤，1)式V的3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯和尿素，无溶剂下，在140-220℃下加热反应，反应结束，经后处理得式IV所示的中间体；2)式IV所示中间体经氯代反应得式III所示中间体；3)式III所示中间体，在钯碳催化下，用氢气还原反应得式II的中间体；4)将式II中间体分批加入至含有碘化物以及N-氯代丁二酰亚胺的溶液中加热反应，经后处理得式I所示化合物。反应式如下：2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中式V化合物与尿素的摩尔比为1∶2-6；反应温度优选180-200℃。3.如权利要求1-2任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤2)中氯代反应采用二氯亚砜或三氯氧磷为氯代试剂。4.如权利要求1-3任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤3)中钯碳催化剂的用量为5-15wt％，优选10wt％。5.如权利要求1-4任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述溶液的溶剂为DMF，二甲基乙酰胺、DMSO、乙醇、甲醇、丙酮中的一种或多种。6.如权利要求1-5任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述溶液的溶剂优选DMF，二甲基乙酰胺、DMSO。7.如权利要求1-6任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中所述碘化物选自KI或NaI。8.如权利要求1-7任一项所述的制备方法，其特征在于，步骤4)中式II化合物:N-氯代丁二酰亚胺:碘化物＝1:1.5-6:1.5-6。2CN107602583A说明书1/3页一种JAK激酶抑制剂中间体的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物化学领域，具体涉及一种JAK激酶抑制剂中间体2-氯-7-碘噻吩并[3,2-D]嘧啶的合成方法。背景技术[0002]JAK(非受体型即细胞内激酶)在细胞功能调节中发挥重要作用，对蛋白质的活性、定位和功能影响巨大。JAK与基因突变或者调节紊乱与多种疾病相关，如：自身免疫性疾病、肿瘤、白血病和糖尿病等。世界专利WO2009/062258A1公开了一类具有噻吩并[3,2-D]嘧啶类结构的JAK抑制剂，具有良好的肿瘤治疗效果，但此类化合物的合成涉及关键中间体2-氯-7-碘噻吩并[3,2-D]嘧啶，该专利采用高碘酸和ICl进行碘代反应，反应效果差，并且不容易分离纯化，收率仅为37％。中国专利CN2012104339097公开了一种以N-碘代丁二酰亚胺为碘代试剂的合成方法，虽然一定程度上提高了反应的收率，但直接以N-碘代丁二酰亚胺为碘代试剂，其收率极不稳定，从37.5％-75％不等，并且N-碘代丁二酰亚胺价格非常昂贵，仍然不适于工业化生产。[0003]由于上述中间体是合成噻吩并[3,2-D]嘧啶类结构的JAK抑制剂的关键中间体，因此，更为有效的合成方法仍然是产业上的需求。[0004]本申请发明人对其合成方法进行了实验研究，发现，采用N-氯代丁二酰亚胺与碘化钾或碘化钠原位反应产生N-碘代丁二酰亚胺进行碘代，不但可以提高该步骤的收率(88％以上)，并且收率稳定，有利于工业化规模生产。发明内容[0005]本发明要解决的技术问题在于提供一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的合成方法，该方法具有操作简便、反应条件温和、收率高并且收率稳定、纯度高、生产成本低等优点，适合工业化规模生产。[0006]为实现上述目的，本发明的技术解决方案：[0007]一种2-氯-7-碘噻吩并[3，2-D]嘧啶的制备方法，包括如下步骤：[0008]1)式V的3-氨基-2-噻吩甲酸甲酯和尿素，无溶剂下，在140-220℃下加热反应，反应结束，经后处理得式IV所示的中间体；[0009]