一种酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113717053A(43)申请公布日2021.11.30(21)申请号202111026582.7C07C303/22(2006.01)(22)申请日2021.09.02C07C309/40(2006.01)C07C205/12(2006.01)(71)申请人合肥利夫生物科技有限公司地址230000安徽省合肥市创新产业园二期E3楼A区8层、9层(72)发明人刘涛张中涛徐海张伟项建华姜娜(74)专利代理机构合肥中博知信知识产权代理有限公司34142代理人管秋香(51)Int.Cl.C07C201/12(2006.01)C07C205/58(2006.01)C07C303/06(2006.01)C07C309/39(2006.01)权利要求书1页说明书7页附图1页(54)发明名称一种酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法(57)摘要本发明公开了一种酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法，涉及有机化学技术领域，在二异丙基氨基锂和硼酸的作用下，2‑氟硝基苯与氯甲酸甲酯反应得到2‑氟‑3‑硝基苯甲酸甲酯，2‑氟‑3‑硝基苯甲酸甲酯经水解得到关键中间体2‑氟‑3‑硝基苯甲酸。本发明的制备方法路线短，原料易得，产品收率高，反应条件适中；三废少，环保性强，工艺稳定，适合工业生产。CN113717053ACN113717053A权利要求书1/1页1.一种酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于：在二异丙基氨基锂和硼酸的作用下，2‑氟硝基苯与氯甲酸甲酯反应得到2‑氟‑3‑硝基苯甲酸甲酯，2‑氟‑3‑硝基苯甲酸甲酯经水解得到关键中间体2‑氟‑3‑硝基苯甲酸。2.根据权利要求1所述的酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于：所述2‑氟硝基苯、二异丙基氨基锂、硼酸、氯甲酸甲酯的摩尔比为1.0:(1.1‑2.0):(0.01‑0.05):(1.2‑2.1)。3.根据权利要求1所述的酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于：所述2‑氟硝基苯的合成是以氟苯为原料，氟苯与发烟硫酸反应得到4‑氟苯磺酸，4‑氟苯磺酸与硝酸反应得到4‑氟‑3‑硝基苯磺酸，4‑氟‑3‑硝基苯磺酸经水解得到2‑氟硝基苯。4.根据权利要求3所述的酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法，其特征在于：所述氟苯、发烟硫酸、硝酸的摩尔比为1.0:(3.0‑10.0):(2.5‑10.0)。2CN113717053A说明书1/7页一种酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法技术领域：[0001]本发明涉及有机化学技术领域，具体涉及一种酪氨酸激酶抑制剂关键中间体的合成方法。背景技术：[0002]受体酪氨酸激酶和丝氨酸/苏氨酸激酶都涉及分别通过蛋白中酪氨酸或丝氨酸和苏氨酸残基的羟基的可逆磷酸化控制细胞功能、分裂、生长、分化和死亡(凋亡)的细胞信号传导路径。这些信号传导途径为高度调节的，通常通过其中每种激酶自身可被一种或多种其它激酶和蛋白质磷酸酶调节的复杂和相互结合的激酶途径。这些精细调节的系统具有生物学重要性，以至于多种细胞增殖障碍都与一种或多种由酪氨酸或丝氨酸/苏氨酸激酶介导的各种细胞信号传导途径的缺陷有关。[0003]受体酪氨酸激酶(RTK)催化包括它们自身在内的各种蛋白中的某些酪氨酰氨基酸残基的磷酸化作用，蛋白控制细胞生长、增殖和分化。几种RTK的下游展现几种信号传导路径，其中包括Ras‑Raf‑MEK‑ERK激酶路径。目前认为相应生长因子、激素、细胞因子等的RasGTPase蛋白活化刺激了Raf激酶的磷酸化和活化。最终将细胞膜处的受体活性与胞质或核的靶标的修饰连接，胞质或核的靶标控制细胞增殖、分化和存活。业已确认多种RasGTPas和B‑Raf激酶的突变能导致MAPK路径的持续和组成型活化，最终产生提高的细胞分裂和存活。因此，这些突变与多种人类癌症的形成、发展和进展非常相关。[0004]已在很大比例的人黑素瘤和甲状腺癌中发现激活MAPK路径信号传导的B‑Raf激酶的天然突变，其还以稍低，但仍明显频率存在于胆道癌、乳腺癌、宫颈癌、胆管癌、结直肠癌、胃癌、头颈癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、垂体腺瘤、前列腺癌、肾癌、肉瘤、皮肤癌等。根据Raf家族激酶在这些癌症中所起的作用和对大量临床前期和资料药剂的探索研究，公认一种或多种Raf家族激酶的抑制剂可用于治疗与Raf激酶有关的这些癌症或其它病症。[0005]基于受体酪氨酸激酶(RTK)而开发的药物在热火的进行中，其中部分进展快速且数据良好，并在临床进行中，部分在研通式结构如下所示：[0006][0007]2‑氟‑3‑硝基苯甲酸，CAS:317‑46‑4，是上述酪氨酸激酶类抗肿瘤药物的关键中间体，作为重要的反应砌块，一些原料药和新药筛选阶段的研究阶段都将其作