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(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113912535A(43)申请公布日2022.01.11(21)申请号202010643382.5(22)申请日2020.07.07(71)申请人新发药业有限公司地址257500山东省东营市垦利区同兴路1号(72)发明人钱余峰戚聿新吕强三(74)专利代理机构济南金迪知识产权代理有限公司37219代理人韩献龙(51)Int.Cl.C07D213/85(2006.01)权利要求书2页说明书7页(54)发明名称一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法(57)摘要本发明提供一种6‑氯‑4‑三氟甲基‑3‑氰基吡啶的制备方法,以2‑氯‑3‑三氟甲基丙烯酸酯(Ⅱ)和2‑氯‑3‑氨基丙腈(Ⅲ)为原料,经加成反应得到2,4‑二氯‑3‑三氟甲基‑4‑氰基‑5‑氨基戊酸酯(Ⅳ),分子内酰胺化反应得到3,5‑二氯‑4‑三氟甲基‑5‑氰基哌啶‑2‑酮(Ⅴ),然后经消除氯化氢得到6‑羟基‑4‑三氟甲基‑3‑氰基吡啶(Ⅵ),再和氯代试剂经氯代反应得到6‑氯‑4‑三氟甲基‑3‑氰基吡啶(I)。本发明所用原料廉价易得;制备以及操作方法简便,废水量小、安全环保,成本低;反应选择性高,副产物少,目标产物收率和纯度高,适于绿色工业化生产。CN113912535ACN113912535A权利要求书1/2页1.一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,包括步骤:(1)在碱A作用下,式Ⅱ化合物和式Ⅲ化合物经加成反应得到式Ⅳ化合物;然后于溶剂B中,经酰胺化反应得到式Ⅴ化合物;再于碱C作用下,经消除反应得到式Ⅵ化合物;其中,式Ⅱ化合物、式Ⅳ化合物结构式中,R为甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、正丁基或异丁基;(2)于溶剂D中,式Ⅵ化合物和氯代试剂经氯代反应得到6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(I);2.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下条件中的一项或多项:a、所述碱A为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯(DBN)或四甲基胍(TMG)之一或组合;所述碱A是式Ⅱ化合物质量的0.2%-1.0%;b、所述碱C、式Ⅲ化合物和式Ⅱ化合物的摩尔比为(2.0-3.0):(1.0-1.2):1。3.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,所述加成反应温度为-10-45℃;优选的,所述加成反应温度为10-30℃。4.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下条件中的一项或多项:a、所述溶剂B为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙二醇二甲醚、甲基叔丁基醚或甲苯之一或组合;所述溶剂B与式Ⅱ化合物的质量比为(2-10):1;b、所述酰胺化反应温度为50-120℃;优选的,所述酰胺化反应温度为80-100℃。5.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,包括以下条件中的一项或多项:a、所述碱C为碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸氢锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化锂之一或组合;b、所述消除反应温度为10-70℃;优选的,所述消除反应温度为20-40℃。6.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)中,式Ⅳ化合物和式Ⅴ化合物均不经分离直接进行下一步反应;并且,式Ⅳ化合物是以滴加的方式加入反应体系中。7.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,包括以下条件中的一项或多项:2CN113912535A权利要求书2/2页a、所述溶剂D为二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气、三光气或氯苯中的一种或两种以上的组合;b、所述溶剂D和式Ⅵ化合物的质量比为(1-10):1。8.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述氯代试剂为氯化亚砜、三氯氧磷、五氯化磷、双光气或三光气中的一种或两种以上的组合;所述氯代试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.0-8.0):1;优选的,所述氯代试剂和式Ⅵ化合物的摩尔比为(1.2-7.0):1。9.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(2)中,所述氯代反应温度为40-150℃;优选的,所述氯代反应温度为60-130℃。10.根据权利要求1所述6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法,其特征在于,步骤(1)和(2)中产物的后处理方法如下:i、步骤(1)中经消除