一种由On-DNA芳基卤代物制备On-DNA硫醚化合物的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113943979A(43)申请公布日2022.01.18(21)申请号202010673235.2(22)申请日2020.07.15(71)申请人成都先导药物开发股份有限公司地址610200四川省成都市双流区（天府国际生物城）慧谷东一路8号6栋(72)发明人李进纪跃戴东良罗华东刘观赛万金桥(51)Int.Cl.C40B40/06(2006.01)C40B50/08(2006.01)C07B45/06(2006.01)权利要求书2页说明书12页附图13页(54)发明名称一种由On-DNA芳基卤代物制备On-DNA硫醚化合物的方法(57)摘要本发明涉及一种由On‑DNA芳基卤代物制备On‑DNA硫醚化合物的方法，该方法以On‑DNA芳基卤代物为底物，在Cu催化剂、配体、碱和添加剂的作用下，与硫酚或者硫醇发生偶联反应构筑C‑S键。本发明所提供的反应方法为On‑DNA芳基卤代物的偶联反应提供了新的方法，增强了DNA编码化合物库的多样性，并且该方法底物普适性广，收率高，条件温和，操作方便，适合于多孔板进行的DNA编码化合物库的合成。CN113943979ACN113943979A权利要求书1/2页1.一种由On-DNA芳基卤代物制备On-DNA硫醚化合物的方法，其特征在于：以On-DNA芳基卤代物为底物，在Cu催化剂、配体、碱和添加剂的作用下，与硫酚或硫醇发生偶联反应得到On-DNA硫醚化合物，其中，所述On-DNA芳基卤代物的结构式DNA-Ar-X，硫酚或硫醇的结构式为RSH；其中，结构式中的DNA包含由人工修饰的和/或未修饰的核苷酸单体聚合得到的单链或双链的核苷酸链，该核苷酸链通过一个或多个化学键或基团与Ar相连；所述单链或双链的核苷酸链的长度为5～200bp；所述On-DNA芳基卤代物的-X连接于Ar的环上，X是氯、溴或碘；其中，结构式中的Ar是选自可选取代的芳环或芳杂环；R选自分子量1000以下与巯基直接相连的基团。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的Ar选自以下基团：其中，所述Ar上可以有一个或多个取代基，所述取代基为氢、卤素、羧基、氰基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基、取代烷氧基、-C(O)OR1、-OC(O)R1、-C(O)R2中的任意一种或多种的随机组合，所述的R1选自C1～C20烷基，所述的R2选自氢或C1～C20烷基；所述烷基为C1-C20的直链或支链烷基；所述的烷氧基为C1-C20的直链或支链烷氧基；取代烷基的取代基的数量为一个或多个，取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基中的一种或多种；取代烷氧基的取代基的数量为一个或多个，取代烷氧基的取代基是相互独立的选自卤素、氰基、羧基中的一种或多种。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的R选自C1～C20烷基或0～5个R3取代的5～12元的芳环或芳杂环；所述的R3为氢、卤素、羧基、氰基、羟基、烷基、取代烷基、烷氧基中的任意一种或多种的随机组合；所述烷基为C1-C20的直链或支链烷基；所述的烷氧基为C1-C20的直链或支链烷氧基；所述取代烷基的取代基的数量为一个或多个；取代烷基的取代基是相互独立的选自卤素、羧基。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：所述反应的步骤为：向摩尔当量为1，摩尔浓度为0.5-5mM的芳基卤代物溶液中，加入硫醇或者硫酚、碱、添加剂、铜催化剂和配体，在20℃～80℃下反应1-24小时至反应结束。5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述铜催化剂选自碘化亚铜、乙酰丙酮酸铜、氧化亚铜、溴化酮、溴化亚铜、三氟甲磺酰铜、三氟乙酸铜、硫酸铜、醋酸铜或氯化铜；所2CN113943979A权利要求书2/2页述配体为1,10-菲罗啉或联吡啶；所述碱为t-Bu4NOH，K3PO4，NaOH，KOH，CsOH，Na2CO3，K2CO3或Cs2CO3；所述添加剂为四正丁基碘化铵或四正丁基溴化铵。6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应溶液是包含水、DMSO、乙腈、DMA、丙酮、甲醇、NMP、THF中的一种或几种含水的混合溶剂。7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应温度为40℃、50℃、60℃、70℃或80℃。8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述反应时间为2小时、4小时、6小时、8小时或16小时。9.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：所述On-DNA芳基卤代物的摩尔当量为1，铜催化剂的摩尔当量为5-50，配体的摩尔当量为10-100，碱的摩尔当量为100-1000，硫酚或者硫醇的摩尔当量为50-1000，添加剂的摩尔当量为10-100。10.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：上述反应的加料顺序为预先混合铜催化剂和配体，向O