一种制备沃替西汀的方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113943265A(43)申请公布日2022.01.18(21)申请号202010678760.3(22)申请日2020.07.15(71)申请人北京万全阳光医学技术有限公司地址100070北京市丰台区科学城航丰路8号一幢265房(72)发明人罗米海郭佳志宋雪梅(51)Int.Cl.C07D295/096(2006.01)权利要求书1页说明书3页(54)发明名称一种制备沃替西汀的方法(57)摘要本发明提供了一种沃替西汀的制备方法，其以市购的2,4‑二甲基苯硫酚为原料在有一定条件下，三步合成沃替西汀。本发明的制备方法无需使用重金属、条件简便、收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。CN113943265ACN113943265A权利要求书1/1页1.沃替西汀的一种制备方法，其特征在于：它是由下述合成路线制备而成：第一步是2,4-二甲基苯硫酚（化合物IV）在一定条件下与邻二氟苯(化合物V)发生反应生成化合物III，第二步化合物III与Boc-哌嗪反应生成化合物II，第三步化合物II脱保护生成沃替西汀(化合物I)。2.根据权利要求1的方法，在合成沃替西汀第一步中，碱性试剂为K2CO3、Na2CO3、NaOH、三乙胺等根据权利要求1的方法，在合成沃替西汀第一步中，反应试剂为THF、DMF、DMSO等。o3.根据权利要求1的方法，在合成沃替西汀第一步中，反应温度为20~180C。4.根据权利要求1的方法，在合成沃替西汀第二步中，碱性试剂为K2CO3、Na2CO3、NaOH、三乙胺等根据权利要求1的方法，在合成沃替西汀第三步中，优选的反应体系为盐酸的异丙醇溶液、盐酸的乙醇溶液、盐酸的四氢呋喃溶液等。2CN113943265A说明书1/3页一种制备沃替西汀的方法技术领域[0001]本发明涉及一种制备沃替西汀的新方法，涉及到化学医药领域。背景技术[0002]抑郁症是指由各种原因引起的、以显著而持久的心境和情感改变为主要临床特征的精神疾病。它的临床特征主要为以情感低落为主要的、基本和原发的症状，患者常伴有相应的认知和行为改变，可以有幻觉、妄想等精神病性症状，精神病性症状可以与抑郁心境相协调，如罪恶妄想，伴嘲弄性或谴责性的幻听，也可以与抑郁心境不协调，如出现被害妄想、关系妄想，没有情感色彩的幻听等，多数患者有反复发作的倾向，每次发作多可缓解，部分患者可有残留症状或转化为慢性。沃替西汀是由武田制药公司（Takeda）和灵北制药公司（Lundbeck）共同研发的治疗重度抑郁症的抗抑郁药，其双芳香基硫醚基胺类的结构，是抑郁药中的化学新结构类别，2013年9月30日由美国食品药品监督管理局（FDA）批准在美国上市，商品名为Brintellix（vortioxetine）。Vortioxetine抗抑郁药作用机制可能为5-HT3拮抗剂和5-HT1A激动的联合作用。[0003]沃替西汀化学名称：1-[2-(2,4-二甲基苯硫酚)苯基]哌嗪其结构式：沃替西汀可以通过多种方式制备得到，主要由以下两种方法制备：方法一：以2-溴碘代苯和2,4-二甲基苯硫酚在N2保护、钯催化下，发生Suzuki反应得到偶联产物，之后与哌嗪再次发生Suzuki反应得到沃替西汀。[0004]该方法需要使用2B类重金属，对产品的质量有着巨大的考验，同时条件较苛刻，需要无氧条件，并且Pd容易在体系中失活，导致原料反应不完全。[0005]方法二：将2-溴碘代苯和2,4-二甲基苯硫酚在氮气保护下，Pd2bda3和DPEPhos作为催化剂发生Suzuki反应得到（1-（2-溴-苯基硫烷基）-2,4-二甲基苯），进一步与boc-哌嗪，氮气保护下，Pd2bda3和rac-BINAP作为催化剂发生Suzuki反应得到再脱保护得到沃替西汀。[0006]该方法需要使用2B类重金属，对产品的质量有着巨大的考验，同时条件较苛刻，需3CN113943265A说明书2/3页要无氧条件，并且Pd容易在体系中失活，导致原料反应不完全。[0007]因此，寻找一种步骤少，不使用重金属，产率高，适合工业化生产沃替西汀的合成路线是非常必要的。发明内容[0008]针对现有技术的不足，本发明的技术方案是提供一种沃替西汀合成的新方法。本发明的制备方法无需使用重金属，条件简便，该方法收率高、后处理简便、生产成本低、适合工业化生产。。[0009]本发明提供了一种沃替西汀的制备方法，其以市购的2,4-二甲基苯硫酚为原料通过对接、脱保护三步合成沃替西汀（化合物5）。[0010]合成路线:合成沃替西汀的步骤主要包括三步，它是由下述合成路线制备而成：第一步是2,4-二甲基苯硫酚（化合物IV）在一定条件下与邻二氟苯(化合物V)发生反应生成化合物III，第二步化