一种N，N-二甲基-5-甲氧基色胺的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113956188A(43)申请公布日2022.01.21(21)申请号202111339395.4(22)申请日2021.11.12(71)申请人河北维达康生物科技有限公司地址071010河北省保定市满城区于家庄镇庞村西北(72)发明人赵云现田俊波杨志彬胡江林崔金旺田昊博赵泽佳邢瑞静(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人赵青朵(51)Int.Cl.C07D209/16(2006.01)权利要求书1页说明书6页附图1页(54)发明名称一种N，N-二甲基-5-甲氧基色胺的合成方法(57)摘要本发明提供了一种N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：将N，N‑二甲基‑5‑羟基色胺、相转移催化剂和溶剂混合，得到初始混合液；将所述初始混合液和甲基化试剂在碱性条件下反应，得到N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺。本申请提供的合成方法以N，N‑二甲基‑5‑羟基色胺为起始原料，在相转移催化剂的作用下经过一步甲基化反应得到N,N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺，合成工艺简单，工艺条件温和，收率高，≥98％，质量好，含量(改为：纯度)≥99.5％。CN113956188ACN113956188A权利要求书1/1页1.一种N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：将N，N‑二甲基‑5‑羟基色胺、相转移催化剂和溶剂混合，得到初始混合液；将所述初始混合液和甲基化试剂在碱性条件下反应，得到N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述溶剂为浓度为15～20％的乙醇水溶液，所述相转移催化剂选自苄基三甲基氯化铵、十六烷基三丁基溴化铵和四丁基溴化铵中的一种或多种。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述N，N‑二甲基‑5‑羟基色胺与所述乙醇水溶液的质量比为1：(2～5)，所述相转移催化剂为所述N，N‑二甲基‑5‑羟基色胺的0.2～0.8wt％。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，提供所述碱性条件的试剂为氢氧化钠溶液，所述碱性条件的pH为11～11.5。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述混合在搅拌条件下进行，所述搅拌的时间为10～20min。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述甲基化试剂选自硫酸二甲酯和碳酸二甲酯中的一种，所述甲基化试剂与所述N，N‑二甲基‑5‑羟基色胺的摩尔比为1.1：1～1.5:1。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述合成的过程具体为：在所述初始混合液中滴加氢氧化钠溶液和甲基化试剂至pH为11～11.5，反应后取样，检测N，N‑二甲基‑5‑羟基色胺剩余量≤0.1％，加入稀硫酸至pH为6～6.5。8.根据权利要求7所述的合成方法，其特征在于，所述滴加的温度为20～30℃，时间为30～40min。9.根据权利要求1或7所述的合成方法，其特征在于，所述反应的温度为20～30℃，时间为3～4h。10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述反应之后还包括：向反应后的系统开启真空装置，保持真空度‑0.095～‑0.097Mpa，水浴温度设定45～50℃，待蒸馏气相温度最高达到40℃，停止减压蒸馏，关闭真空；采用冷水降温至0‑3℃,保持0～3℃搅拌15～20min，然后进行过滤，滤饼用纯化水充分洗涤，再压实抽干得到N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺的湿品，最后在真空下经40～45℃烘干6～8h，得到N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺。2CN113956188A说明书1/6页一种N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺的合成方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学合成技术领域，尤其涉及一种N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺的合成方法。背景技术[0002]N,N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺又名蟾蜍素，是一种灰白色结晶，最初在蟾蜍耳后腺分泌的白色浆液中发现，后来也在其他无脊椎动物及一些植物中发现；其结构与N,N‑二甲基色胺和5‑羟基‑N,N‑二甲基色胺类似。它既可以作为一种拟精神病药，也具有解毒、消肿、止血和升高血压的功能。[0003]N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺的合成工艺主要有三种，第一种合成工艺以5‑甲氧基吲哚为起始原料，经草酰基化、胺化和还原三步反应得到N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺；此工艺存在使用遇湿易燃的还原剂氢化铝锂且反应条件、后处理操作要求苛刻的问题，故此合成工艺不适于工艺放大，只适合于实验室合成。第二种合成工艺(Fischer合成工艺)是以4‑甲氧基苯肼盐酸盐为起始原料，在酸催化剂下与N,N‑二甲氨基丁醛缩二乙醇进行闭环反应得到N，N‑二甲基‑5‑甲氧基色胺，产率70％；该方法路线虽然短，但存在原料4‑甲氧基苯肼盐酸盐和N,N‑二甲氨基丁醛缩二