一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113788780A(43)申请公布日2021.12.14(21)申请号202111202302.3(22)申请日2021.10.15(71)申请人河北维达康生物科技有限公司地址071010河北省保定市满城区于家庄镇庞村西北(72)发明人赵云现田俊波李迁杨志彬崔金旺赵泽佳邢瑞静(74)专利代理机构北京集佳知识产权代理有限公司11227代理人王欢(51)Int.Cl.C07D209/16(2006.01)权利要求书1页说明书4页附图3页(54)发明名称一种N-乙酰基-5-甲氧基色胺的合成方法(57)摘要本发明提供了一种N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，将5‑羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯，反应结束后中和至pH值为8.5～9，水洗至中性，得到N‑乙酰基‑5‑羟基色胺；向所述N‑乙酰基‑5‑羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下，滴加硫酸二甲酯，反应结束后进行后处理，得到N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺。本发明以5‑羟基色胺盐酸盐为原料，经乙酰基化、甲基化反应制得成品褪黑素，避免了因为分步提纯纯化产物造成的浪费，具有合成路线短、合成周期短、原料种类少等特点，所得产品收率高，纯度可满足市场需要。本发明提供的褪黑素的生产方法节省了成本易于工业化生产。CN113788780ACN113788780A权利要求书1/1页1.一种N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺的合成方法，包括以下步骤：在氮气气氛下，将5‑羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合后滴加乙酰氯，反应结束后中和至pH值为8.5～9，水洗至中性，得到N‑乙酰基‑5‑羟基色胺；向所述N‑乙酰基‑5‑羟基色胺中在pH值为11～11.5条件下，滴加硫酸二甲酯，反应结束后进行后处理，得到N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述5‑羟基色胺盐酸盐溶液和添加剂混合的温度为0～25℃；所述添加剂和5‑羟基色胺盐酸盐的摩尔比为2.5～3.5:1。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，滴加乙酰氯的时间为0.5～1h，滴加乙酰氯的温度为15～25℃；乙酰氯滴加完毕后继续反应1～2h。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，乙酰氯和5‑羟基色胺盐酸盐的摩尔比为2.2～2.5:1。5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述硫酸二甲酯和5‑羟基色胺盐酸盐的摩尔比为1.6～2.0:1；滴加硫酸二甲酯的温度为20～30℃，滴加硫酸二甲酯的时间为0.5～1h。6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，滴加硫酸二甲酯后继续反应1～2h。7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应结束后进行后处理包括：反应结束后将反应产物中和至pH值＝7～7.5，再采用水和二氯甲烷混合物洗涤，静置分层，得到二氯甲烷相，升温脱除二氯甲烷，得到N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺。8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，5‑羟基色胺盐酸盐溶液按照以下方法制得：在氮气下，将5‑羟基色胺盐酸盐加入到干燥无水的二氯甲烷中，搅拌，得到5‑羟基色胺盐酸盐溶液；所述5‑羟基色胺盐酸盐和二氯甲烷的质量比为5～9:1。2CN113788780A说明书1/4页一种N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺的合成方法技术领域[0001]本发明属于药物化学合成技术领域，尤其涉及一种N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺的合成方法。背景技术[0002]N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺，属于β‑吲哚基丙氨酸衍生物，是由哺乳动物的松果体受到黑暗刺激后产生的一种胺类激素，是生物体内一种重要的抗氧化剂。能够改善动物机体睡眠质量。随着动物年龄的增长，N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺的分泌量逐渐下降，从而影响动物的睡眠质量。N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺最早发现于牛松果体中，被认为是一种重要的神经激素，后研究发现N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺在人体内各个器官均有分布并发挥着不同的重要功能，现在越来越多的研究表明N‑乙酰基‑5‑甲氧基色胺除了能够治疗失眠症外，还具有抗氧化、抗衰老、调节免疫、抗癌等多种生理功能。[0003]基于褪黑素的多种作用，褪黑素的使用价值和应用得到广泛关注。但是褪黑素的制备有不同的工艺，基本以含吲哚环的化合物为底物，经过多步化学合成而最终得到褪黑素。专利200910033396.9提供了一种褪黑素的合成方法,其主要以廉价的4‑氨基丁酸为原料,经过羧基的酯化,氨基的酰化，酯的还原，羟基的氧化，再经过fischer吲哚合环等步骤制备得到褪黑素，该方法存在步骤较长,要使用多种有机溶剂,中间体需要精制，总收率偏低等缺点。另专利CN110229092A以5‑甲氧基吲哚为起始物经碳酰氯酰基化，脱氯氨基化，再用氢化铝锂还原成5‑甲氧基色胺，最后乙酰化