一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113980024A(43)申请公布日2022.01.28(21)申请号202111180290.9(22)申请日2021.10.11(71)申请人湖南华腾制药有限公司地址410013湖南省长沙市岳麓区麓谷企业广场E1栋(72)发明人许慧张安林陈芳军(51)Int.Cl.C07D487/04(2006.01)C07D207/50(2006.01)权利要求书1页说明书6页(54)发明名称一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法(57)摘要本发明涉及医药中间体领域，主要涉及一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法，具体是提供一种不需柱层析纯化，操作简便，能降低能耗、成本和环境污染，且提高纯度和收率的7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的合成方法。CN113980024ACN113980024A权利要求书1/1页1.一种合成化合物VI的方法，包括，化合物V在反应溶剂中，于反应温度下，制备得到化合物VI，其特征在于所述反应溶剂选自四氢呋喃和乙腈中的至少一种，2.根据权利要求1所述的一种合成化合物VI的方法，其特征在于所述溶剂为四氢呋喃。3.根据权利要求1的制备方法，前述化合物V的制备方法，包括化合物IV与乙酸甲脒在缚酸剂存在的条件下发生环合反应得到化合物V，其特征在于所述缚酸剂为碳酸铯、磷酸氢二钾、三乙胺和吡啶中的至少一种，4.根据权利要求3所述的一种合成化合物V的方法，其特征在于所述缚酸剂为碳酸铯。5.根据权利要求3所述的一种合成化合物V的方法，其特征在于所述缚酸剂与化合物IV的摩尔比为1:1‑3:1。6.根据权利要求3的制备方法，前述化合物IV的制备方法，包括化合物II与氯磺酰异氰酸酯发生氰化反应生成化合物III，化合物III经盐酸水解得到化合物IV，其特征在于所述氯磺酰异氰酸酯与化合物II的摩尔比为1:1‑3:17.根据权利要求6的制备方法，前述化合物II的制备方法，包括于反应温度下，在催化剂条件下，化合物I与2,5‑二甲氧基四氢呋喃发生环胺化反应得到化合物II，其特征在于所述催化剂选自五水硝酸铋、方酸、七水合氯化铁和三氟甲磺酸钪中的至少一种。8.根据权利要求7的制备方法，其特征在于所述催化剂为五水硝酸铋。9.根据权利要求7的制备方法，其特征在于所述催化剂与化合物I的摩尔比为0.2:1‑2:1。10.根据权利要求7的制备方法，其特征在于所述反应温度为50‑100℃，所述反应时间为3‑13h。2CN113980024A说明书1/6页一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及医药中间体领域，主要涉及一种瑞德西韦中间体化合物的制备方法。背景技术[0002]瑞德西韦是一种腺苷类似物的单磷酸酰胺酸前药，通过阻断病毒RNA的复制，来展现抗病毒活性。研究发现，瑞德西韦对于埃博拉病毒、章德拉病毒、冠状病毒、呼吸道合胞病毒等都有抑制效果。但是，核苷类似物的前药在实际合成过程中面临着诸多复杂问题，其工艺路线复杂，产率不高，关键中间体的纯化需要经历柱色谱和柱层析分离过程，这些问题很大程度上限制了其大规模制备和应用。[0003]三嗪胺衍生物7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺是合成瑞德西韦的关键中间体，目前主要由以下路线合成：[0004][0005]该工艺路线需要使用制备色谱进行纯化，且使用了大量的混合溶剂，增加了反应过程的复杂性，且第一步合成工艺中还用到了三氯化磷这个剧毒危险品，安全风险较大，容易对环境造成污染，同时该路线总体收率较低，不适合工业化生产。[0006]故提供一种不需柱层析纯化，操作简便，能降低能耗、成本和环境污染，且提高纯度和收率的7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的合成方法。发明内容[0007]本发明的目的在于提供一种不需柱层析纯化，操作简便，能降低能耗、成本和环境污染，且提高纯度和收率的7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的合成方法。[0008]本发明提供一种7‑碘吡咯并[2,1‑F][1,2,4]三嗪‑4‑胺的合成方法，其结构式如下，简称化合物VI：[0009]3CN113980024A说明书2/6页[0010]本发明提供的制备方法，其可以以化合物I为起始物料，经环胺化反应得到化合物II，化合物II经氰化反应得到化合物III，化合物III经水解反应得到化合物IV，化合物IV经环化反应得到化合物V，化合物V经碘加成反应得到化合物VI，其反应路线如下所示：[0011][0012]本发明一方面提供了一种化合物VI的制备方法，包括：在一定的反应温度下，在反应溶剂中，化合物V与N‑碘代丁二酰亚胺反应得到化合物VI。[0013][0014]所述反应溶剂选自四氢呋喃和乙腈中的至少一种。在一些实