麦角甾醇及其衍生物的制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN113980081A(43)申请公布日2022.01.28(21)申请号202111334702.X(22)申请日2021.11.11(71)申请人湖南科瑞生物制药股份有限公司地址422999湖南省邵阳市新邵县酿溪镇大坪经济开发区财兴路(72)发明人李凯唐杰谢来宾(74)专利代理机构长沙智路知识产权代理事务所(普通合伙)43244代理人陈建国(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)C07J41/00(2006.01)C12P33/06(2006.01)权利要求书2页说明书9页(54)发明名称麦角甾醇及其衍生物的制备方法(57)摘要本发明公开了麦角甾醇及其衍生物的制备方法，该制备方法包括以下步骤：wittig试剂的制备、骨架甾体结构的制备、甾体结构发生wittig反应得到麦角甾醇及其衍生物。本发明提供了麦角甾醇及其衍生物的新的制备思路，通过合成的方式获得麦角甾醇或其衍生物，可针对性获得目标结构且收率高、纯度高。另外，本发明以植物甾醇和醇类试剂作为原料，原料来源广泛且绿色环保，适于工业化生产。CN113980081ACN113980081A权利要求书1/2页1.麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1、wittig试剂的制备：步骤1‑1：化合物A0在盐酸二甲胺和甲醇水条件下，发生曼尼希反应得到化合物A1；步骤1‑2：所述化合物A1在甲醇溶剂下经催化氢化，再经硼氢化钠还原得到化合物A3；反应过程中，加入催化剂和阻聚剂，所述催化剂为雷尼镍，所述阻聚剂为2,6‑二叔丁基对甲苯酚；氢化温度为30～60℃；步骤1‑3：所述化合物A3经过卤代反应得到化合物A4；步骤1‑4：所述化合物A4与磷试剂反应得到所述wittig试剂；步骤2、将化合物VI与所述wittig试剂反应，得到麦角甾醇及其衍生物；其中，所述化合物VI具有下式VI结构，所述麦角甾醇及其衍生物具有下式VII结构：所述R1为中的一种；所述化合物A0的结构为：R0‑CHO；其中，所述R0为中的一种。2.根据权利要求1所述的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤1‑4中，溶剂为甲苯，反应体系中还加入催化剂，所述催化剂质量为卤代异戊烷质量的1～5％，所述催化剂为碘化钾。3.根据权利要求1或2所述的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，以化合物V为原料，经侧链醛基化，得到化合物VI；其中，所述化合物V具有以下式V结构：其中，R0为离去基团。2CN113980081A权利要求书2/2页4.根据权利要求3所述的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物V在碱性条件下，经DMSO高温氧化得到化合物VI。5.根据权利要求3所述的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物V由化合物I经侧链磺酰化、脱氢、酯化、还原脱氢制备而成；所述化合物I的结构式如下式I所示：6.根据权利要求5所述的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，化合物V的制备包括以下步骤：S1、在碱性条件下，在所述化合物I中加入甲苯黄酰氯进行反应，得到化合物II；S2、所述化合物II经脱氢反应得到化合物III，脱氢过程为先醚化，然后加入脱氢试剂脱氢；S3、所述化合物III在催化剂作用下与酯化试剂反应得到化合物IV；S4、所述化合物IV在碱性条件下经过硼氢化合物还原得到所述化合物V。7.根据权利要求6所述的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S1中，碱性条件为加入DMAP、三乙胺、吡啶、三甲基吡啶中的至少一种；反应溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙酸乙酯、二氯乙烷中的至少一种。8.根据权利要求6所述的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述脱氢试剂为DDQ和/或四氯苯醌。9.根据权利要求6所述的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述酯化试剂为酸酐、乙酰氯、醋酸异丙酯中的至少一种，所述催化剂为pTS，HCl，H2SO4，HClO4，MsOH中的至少一种。10.根据权利要求6所述的麦角甾醇及其衍生物的制备方法，其特征在于，步骤S4中，所述硼氢化合物为Ca(BH4)2,NaBH4,KBH4中的至少一种；碱性条件为加入NaOH，KOH，NaOMe，t‑BuOK，吡啶，三乙胺，DMAP中的至少一种。3CN113980081A说明书1/9页麦角甾醇及其衍生物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物化学合成技术领域，更具体地，涉及一种麦角甾醇及其衍生物的制备方法。背景技术[0002]麦角甾醇是生产维生素D2的前体，也是生产激素类药物的中间体，在紫外线照射下可被转化为维生素D2。麦角甾醇是从真菌类酵母与麦角菌中发现的一种植物固醇，是微生物细胞膜的重要组成部分，对确