一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法.pdf

(19)国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114560901A(43)申请公布日2022.05.31(21)申请号202210101010.9(22)申请日2022.01.27(71)申请人湖南醇康医药科技有限公司地址410205湖南省长沙市高新开发区岳麓西大道2450号环创园A3栋1301号(72)发明人李凯唐杰谢龙勇宁状(74)专利代理机构长沙朕扬知识产权代理事务所(普通合伙)43213专利代理师魏龙霞(51)Int.Cl.C07J9/00(2006.01)权利要求书2页说明书7页附图1页(54)发明名称一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法(57)摘要本发明公开了一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法，简单易行，采用具备独特结构的亲核试剂对麦角甾醇母核22位羰基的亲核反应，提高了反应的选择性，可大幅提高麦角甾醇或其衍生物的制备收率；同时，通过对亲核反应中碱和溶剂的优化，添加冠醚，可进一步大幅提高E/Z比例，为麦角甾醇或其衍生物的制备提供了一条新的、成熟的合成路线。CN114560901ACN114560901A权利要求书1/2页1.一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：S1、将化合物3与亲核试剂反应获得化合物4；所述化合物3具有式3所示的结构式：所述化合物4具有式4所示的结构式：所述亲核试剂具有式A所示的结构式：其中，R1基团选自中的一种；S2、将化合物4依次经过酯化反应和还原反应转变为具有式6所示的结构式的所述麦角甾醇或其衍生物：2.根据权利要求1所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，S1中所述化合物3与亲核试剂在碱性条件下于溶剂中进行反应，所述碱性条件通过添加碱性物质实现，所述碱性物质包括正丁基锂、1,8‑二氮杂双环[5.4.0]十一碳‑7‑烯、六甲基二硅基氨基锂，六甲基二硅基氨基钠和六甲基二硅基胺基钾中的至少一种。3.根据权利要求2所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，所述溶剂包括四氢呋喃、甲苯和N,N‑二甲基甲酰胺中的一种。4.根据权利要求2所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，S1中所述化合物3与亲核试剂的反应过程中还添加有冠醚。5.根据权利要求4所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，所述冠醚包括18‑冠‑6，12‑冠‑4和苯并‑15‑冠‑5中的至少一种。6.根据权利要求1‑5任一项所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，所述2CN114560901A权利要求书2/2页亲核试剂的制备方法包括以下操作：将化合物A0与化合物A1反应获得化合物A2；所述化合物A0具有式A0所示的结构式：所述化合物A1的结构式为R1‑OH；所述化合物A2具有式A2所示的结构式：再将化合物A2转化为所述亲核试剂。7.根据权利要求6所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，化合物A0和化合物A1在三苯基膦和偶氮二甲酸二异丙酯的作用下反应生成化合物A2，具体操作为：在所述化合物A0、化合物A1和三苯基膦的混合溶液中滴加偶氮二甲酸二异丙酯并反应至完全，得到中间产物，在所述中间产物中加入水进行淬灭后经浓缩、置换和过滤得到滤液，即为所述化合物A2。8.根据权利要求7所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，所述偶氮二甲酸二丙酯的滴加过程中，温度控制在5℃以下；在所述偶氮二甲酸二丙酯滴加完成后，所述反应温度控制在0℃以下。9.根据权利要求6所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，所述化合物A2在间氯过氧苯甲酸的作用下转化为所述亲核试剂，具体操作为：在所述化合物A2的溶液中分批加入间氯过氧苯甲酸，反应完全后加入亚硫酸钠淬灭，经洗涤、分液得到有机相，将有机相浓缩置换后抽滤得到的固体即为所述亲核试剂。10.根据权利要求9所述的麦角甾醇或其衍生物的制备方法，其特征在于，所述间氯过氧苯甲酸的添加过程中，温度控制在5℃以下，在所述间氯过氧苯甲酸添加完毕后，化合物A2和间氯过氧苯甲酸在室温下进行反应。3CN114560901A说明书1/7页一种麦角甾醇或其衍生物的制备方法技术领域[0001]本发明涉及药物合成技术领域，具体涉及种麦角甾醇或其衍生物的制备方法。背景技术[0002]麦角甾醇是生产维生素D2的前体，也是生产激素类药物的中间体，在紫外线照射下可被转化为维生素D2。麦角甾醇是从真菌类酵母与麦角菌中发现的一种植物固醇，是微生物细胞膜的重要组成部分，对确保细胞膜的完整性、膜结合酶的火星、膜的流动性、细胞活力以及细胞物质运输等起着重要作用。有研究显示，麦角甾醇可能具有抗肿瘤特性。[0003]目前生产麦角甾醇的生物制备方法是从培养的酵母内提取，通过培养酵母菌体，破碎后提取麦角甾醇，收率非常低，废水量大，而且经该方法提取的麦角甾醇含有其他同系物，提取分离相对困难，目前