苯并氮杂环类化合物及其制备方法.pdf

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号CN114075130A(43)申请公布日2022.02.22(21)申请号202010796647.5(22)申请日2020.08.10(71)申请人复旦大学地址200433上海市杨浦区邯郸路220号(72)发明人司长梅马瑞军刘长洪孙建婷陈玲魏邦国(74)专利代理机构上海元一成知识产权代理事务所(普通合伙)31268代理人吴桂琴(51)Int.Cl.C07D209/44(2006.01)C07D217/06(2006.01)C07D217/18(2006.01)权利要求书2页说明书10页(54)发明名称苯并氮杂环类化合物及其制备方法(57)摘要本发明属化学合成技术领域，涉及苯并氮杂环类化合物及其制备方法，本发明的苯并氮杂环类化合物包括1‑苄基异吲哚和1‑苄基四氢异喹啉化合物。所述的1‑苄基异吲哚(1)和1‑苄基四氢异喹啉(2)化合物作为重要的杂环骨架存在于天然产物或药物中，表现出多种生物活性：抗菌、抗炎、抗肿瘤等多种功能。本发明针对现有技术的制备方法存在反应条件不够温和，收率不理想，反应不能放大或者使用的催化剂比较昂贵等问题，提供新的合成方法，能实现苯并氮杂环类化合物的大量合成，有助于构效关系、临床新工艺等，有助于发现活性更高、毒副作用更少的系列优秀的先导化合物。CN114075130ACN114075130A权利要求书1/2页1.苯并氮杂环类化合物，其特征在于，所述的苯并氮杂环类化合物是1-苄基异吲哚和1-苄基四氢异喹啉化合物，具有式(1，2)的化学结构：其中，取代基R代表氢、烷基、烷氧基、氰基、酯基、卤原子、砜；R’代卤原子、甲氧基。2.根据权利要求1所述的苯并氮杂环类化合物，其特征在于，所述的1-苄基异吲哚和1-苄基四氢异喹啉化合物是具有下述结构的化合物：2CN114075130A权利要求书2/2页3.权利要求1所述的苯并氮杂环类化合物的制备方法，其特征在于，下述反应路线制得具式(1，2)结构的1-苄基异吲哚和1-苄基四氢异喹啉化合物，其中，取代基R代表氢、烷基、烷氧基、氰基、酯基、卤原子、砜；R’代卤原子、甲氧基；包括步骤：氩气保护、室温下将N,O-缩醛化合物3或4与一种路易斯酸溶于一种干燥的有机溶剂中，加入制得的不同苄基取代溴化锌试剂，反应温度升至70度反应1小时后加入饱和碳酸氢钠水溶液，用乙酸乙酯萃取，浓缩，纯化得到目标化合物苯并氮杂环类化合物1a-1q、1ba-1fa和2a-2m。4.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中所述的一种路易斯酸是指三甲基氯硅烷、三氟化硼乙醚、三氟甲磺酸三甲基硅酯、氯化锌、三氟甲磺酸铜或三氟甲磺酸钪。5.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中所述的一种路易斯酸是是三氟甲磺酸钪。6.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中所述的一种有机溶剂是指二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲苯或苯。7.按权利要求3所述的制备方法，其特征在于，其中所述的一种有机溶剂是二氯甲烷或四氢呋喃。3CN114075130A说明书1/10页苯并氮杂环类化合物及其制备方法技术领域[0001]本发明属于化学合成技术领域，涉及苯并氮杂环类化合物及其制备方法，本发明的苯并氮杂环类化合物包括1-苄基异吲哚和1-苄基四氢异喹啉化合物。背景技术[0002]苯并氮杂环类化合物如，1-苄基异吲哚和1-苄基四氢异喹啉骨架广泛存在于多种天然产物或药物中，具有多种生物活性，主要包括抗菌、抗炎、抗肿瘤、抗氧化、降血压、调节免疫等功能[1]。例如，从暗罗属细基丸的根部中分离得到的劳丹素(laudanosine)[2]和从小檗属植物中分离得到的lennoxamine[3]都具有潜在的抗肿瘤、抗神经精神病、血管舒张，GABA受体和镇咳作用[4]；从罂粟花中分离得到的诺司卡品(noscapine)[5]是一种镇咳剂[6a]，在治疗中风、焦虑和癌症方面显示出潜在的临床用途[6]；从罂粟科紫堇属植物延胡索中分离得到的原小檗碱生物碱Canadine具有钙通道阻滞剂的作用[7]。因此，含1-苄基异吲哚和1-苄基四氢异喹啉骨架结构的天然产物的研究近年来颇受化学家和药理学家的偏爱，但在这类骨架的快速、高效合成方法学及普适的多样性合成方面均留有很大的研究空间。[0003][0004]对于1-苄基异吲哚和1-苄基四氢异喹啉骨架的合成，文献报道的方法中，1-取代异吲哚可通过氨基烯烃的分子内氢胺化、Meyers方法(通过其叔丁基甲酰胺衍生物的金属化和烷基化从2，3-二氢-1H-异吲哚合成)和异吲哚-1，3-二酮的加成-还原-消除-还原；其中，只有第一种方法报道了1-苄基异吲哚啉的合成，尽管已有这些合成方法，但一个更加直接、有效的制备1-苄基异吲哚的方法仍然